2018浅析细胞竞争行为研究进展

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　　　　论文关键词:细胞竞争　千细胞　果蝇
　　论文摘要:多细胞生物中存在细胞竞争的行为早在1888年就已经提出，但直到1975年才被实验首次证实。最近对果绳进行的遗传分析，揭示了调节细胞竞争行为的基因网络，并提出了程序性细胞竞争作为群体水平的细胞选择机制。细胞竞争对早期肿瘤形成的促进作用和对千细胞自我更新的重大意义，可为今后对器官功能退化、衰老及肿瘤的治疗和千细胞替代疗法的改进提供全新的实践模型。
　　0引言
多细胞生物中存在细胞竞争行为的可能性，争论了100多年。虽然首次实验证实在1975年就已实现，但直到最近完成的果蝇遗传分析中，才开始揭示调节细胞竞争行为的基因网络的存在，并提出了程序性细胞竞争作为群体水平的细胞选择机制，对组织器官质量和适合度的维持起到了重要的作用。超级竞争者的发现，使人们认识到细胞竞争可能对早期肿瘤的形成和干细胞的自我更新具有积极促进作用。
　　1细胞竞争理论的形成
早在1888年，WilhelmRoux根据病理过程中经常观察到的一种组织的细胞人侵到其他组织的现象，引用达尔文的“适者生存”的理论，首次提出了细胞在个体发生中存在着为生存而斗争的观点。但他的观点遭到了大多数科学家的反对，他们认为，多细胞生物是个和谐的机体，不同类型的细胞应该彼此合作，而不是剧烈的竞争。20年后，IlyaMechnikov在研究细胞吞噬作用中，也提出了细胞为了生存而进行持续斗争的可能性。SantiagoRamonyCajal在研究神经系统的结构时明确提出:不同神经元在神经发生过程中，为了争夺空间和营养，必然存在细胞竞争的行为。随着20世纪50年代初神经营养因子的发现，神经元细胞在选择神经轴突生长路径的过程中存在细胞竞争的观点逐渐得到科学界的公认。
但是细胞竞争的观点一直很难得到实验证实，因为要从实验上区别一个细胞是竞争失败导致的死亡还是被动的非竞争性死亡甚至自杀死亡是很困难的。作为细胞竞争的实验条件，必须对两组实验细胞进行实时监控和比较，而且要证明一组细胞群体的减少是由于另一群细胞的存在而直接导致，只要给予足够长的混合培养时间，竟争优势的细胞群最终会全部取代弱势群体。
第一次细胞竞争的实验证实来自于1975年Gine’sMorata和PedroRipon的果蝇突变体实验0他们巧妙的运用核糖体蛋白基因Minutes的突变体，该基因的纯合子果蝇由于不能形成有功能的核糖体，造成蛋白合成停滞而导致个体死亡。杂合子果蝇能够存活，并且发育成正常的大小，但是它的发育时间延长了好几天，原因在于其缺乏完全有活性的核糖体。接着，他们把Mi-nutes杂合子细胞和野生型细胞两群细胞进行混合培养，原先预计两群细胞不会以不同的增殖速率水平进行增殖。结果大大出乎意料，Minutes杂合子细胞不仅以较慢的增殖速率进行倍增，而且在翅盘区，杂合子细胞逐渐死亡。后来证实是由于周围高增殖率野生型细胞的存在，杂合子细胞竞争失败而死亡扩现在，人们在果蝇上皮组织的发育中发现了许多的细胞竞争现象，并在其他动物如鸟类、爬行类、哺乳类的胚胎发生过程中也发现了类似现象。
　　2细胞竞争的群体选择模型
细胞竟争作为群体水平的细胞选择机制，目前的主要竟争选择模型如下:川(I)细胞群体中，当生长和存活因子数量有限时，只有那些摄取的生长因子信号水平在阑值以上的细胞才能获得生存，称为“Winner-takes-it-all"，该机制保证了亚最佳闭水平的细胞能够生存。(2)细胞群体中，当生长和存活因子数量无限时，群体中的所有细胞都能得到足够的存活信号水平。但是，不是所有的细胞都是实力均等的竞争者。细胞之间通过交流，进行各自存活信号水平的比较，对于低竞争力的细胞，会收到一个“Youlose”的信号，结果是该细胞启动凋亡程序而最终死亡。该机制称为“Youlose"，保证了最佳阑水平的细胞取代其他弱势细胞而获得生存。
最近，BorisI.Shraiman提出了一个全新的模型，他们建立了单层组织细胞不均一生长的数学模型，根据模型分析了其中的物理涵义，认为生长更快或更慢的细胞克隆经受一定的物理压力，局部压力对细胞的增殖速率产生一个积分反馈，致使低增殖率的细胞发生凋亡，从而稳定组织的均一性生长特性。