2018前列腺癌骨相关事件的治疗现状及研究的效果分析

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　　[摘要] 骨转移是前列腺癌晚期常见的并发症，骨髓压迫症、病理性骨折和其他骨相关事件（SRE）是转移性去势抵抗性前列腺癌患者的重要并发症。双膦酸盐被广泛认为是降低这些患者的SRE风险的标准治疗选择。但是，新兴药物可能将会更好地预防SRE和转移性骨痛。
　　[关键词] 前列腺癌；SRE；双膦酸盐；地诺单抗；镭223氯化物
　　[中图分类号] R737.25 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）21-33-04
　　骨转移患者的生存期较长，因此，在疾病发生转移的过程中，治疗策略及方案的改进、防止骨病灶进展及其并发症的发生，如SRE和疼痛，变得越来越重要。骨转移是前列腺癌晚期常见的并发症，研究发现超过70%的进展期前列腺癌有骨转移，死于前列腺癌的患者中尸体解剖发现85%～100%合并骨转移[1]。SRE临[专业提供论文代写和医学论文发表的服务，欢迎光临]床上表现为不同程度的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、贫血、高钙血症等，严重影响了患者的生活质量和预后，因此，SRE的治疗就显得尤为重要。国内外学者对前列腺癌SRE的治疗进行了一系列的研究，现将治疗现状及研究进展综述如下。
　　1 前列腺癌SRE的发生机制
　　1.1 种子与土壤学说
　　前列腺癌容易发生SRE的确切机制目前尚不清楚，根据对前列腺癌SRE发病机制的研究，主要有两种理论[2]：Paget种子与土壤学说及Ewing解剖定位理论学说。其中种子与土壤学说最为经典：认为前列腺癌细胞和骨的微环境成分之间存在特异、强烈的相互作用，形成恶性循环，最终导致骨转移，进而引起SRE。
　　1.2 去势治疗
　　骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型。前列腺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变[3]。癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。去势治疗（ADT）广泛应用于前列腺癌的治疗，许多研究表明[4]，ADT因为抑制雄激素使骨重吸收作用增强，降低骨密度，导致SRE的发生。
　　2 前列腺癌SRE的双膦酸盐治疗现状
　　2.1 应用现状
　　双膦酸盐类药物的主要作用机制是诱导破骨细胞的凋亡，抑制破骨细胞对骨组织的破坏，从而达到降低血钙水平缓解骨痛防止或延SRE的发生[5]。在前列腺癌SRE的治疗中，无论从治疗的功效、患者的依从性还是药物的安全性方面，双膦酸盐类药物（尤其是第三代双膦酸盐）仍是目前的一线选择，此类药物在骨转移患者中使用的最为广泛。《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》推荐应用双膦酸盐用于预防或治疗前列腺癌骨转移引起的SRE，推荐等级为A级[6]。
　　2.2 药物选择
　　迄今为止，双膦酸盐类药物已经研究发展到第三代。第一代双膦酸盐代表药物为氯屈瞵酸，药物活性和结合力相对较弱，且胃肠道不良反应大。第二代双膦酸盐药物结构中的侧链引入了氨基，代表药物为帕米膦酸，其药物活性和结合力比羟乙膦酸钠增加10～100倍，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。而第三代双膦酸盐为具有杂环结构的含氮双膦酸盐，如伊班膦酸、唑来膦酸等，鉴于其强效、低剂量、使用方便等特点，被认为是具有更强的临床疗效且安全性更佳的抗骨转移药物[7]。
　　2.3 安全性
　　虽然双膦酸盐治疗骨转移效果良好，但其安全性问题也越来越受到大家的关注。截至目前，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告上千例。主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等，并包括严重不良反应骨骼肌肉损害、食道损害、肾功能损害及下颌骨损害多例。低热、恶心呕吐、急性可逆的肾功能衰竭和低钙血症是双膦酸盐常见的不良反应[8]。双膦酸盐可导致流感样症状、注射部位反应和偶发的肾毒性，其中肾毒性是最主要的不良反应，并与剂量和输注速度相关[9]。所有静脉应用双膦酸盐的患者都应监测肾功能，如肾功能减退应减量或停药[10]。因此，双膦酸盐在前列腺癌骨转移患者中长期应用的耐受性和安全性直接影响着药物的选择。
　　3 前列腺癌SRE的研究进展
　　3.1 地诺单抗
　　3.1.1 作用机制 2011ASCO 年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药（BMA）[11]，地诺单抗作为针对全新作用靶点的首种BMA，相关的临床研究结果已显示出优于其他BMA的效果。基础研究显示，核因子-B受体活化因子/核因子-B受体活化因子配体/骨保护素（RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键作用，维持着骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移导致的SREs的发生[12]。因此，如果能破坏RANK/RANKL/OPG 信号传导系统，就可能阻止破骨细胞导的骨组织破坏。地诺单抗（denosumab）就是针对这一设想研发的新药，是采用DNA 重组技术制备的全人源化免疫球蛋白IgG2单克隆抗体，作用靶点就是核因子-B受体活化因子配体（RANKL），它能阻止RANKL与其受体的相互作用，从而抑制破骨细胞的形成、生存和功能，降低骨吸收，增加骨密度[13]。
　　3.1.2 临床研究 2010年11月美国FDA依据已经发表的三项随机对照Ⅲ期临床研究结果批准了地诺单抗上市。这三项研究分别比较了地诺单抗与唑来膦酸对比治疗伴骨转移的乳腺癌[14]、治疗伴骨转移的前列腺癌[15]和治疗伴骨转移的其他实体瘤[16]患者的疗效。在前两项研究中，与唑来膦酸相比，地诺单抗可显著降低SRE风险，显示出优效性的结果；在第三项研究中，地诺单抗作用与唑来膦酸相似，显示出非劣效性的结果。近期一项Ⅲ期临床试验研究[17]表明，对晚期实体瘤的患者，地诺单抗与唑来膦酸相比，能够降低22%的放疗引起的骨损伤风险，同时还能够防止疼痛及疼痛干扰的加剧，以及降低从不使用阿片类或使用弱阿片类镇痛药物更换到使用强阿片类药物的频率。2011年7月，欧洲药品管理（EMA）也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移的成人患者。
　　3.1.3 安全性 地诺单抗系通过网状内皮系统代谢，无肾毒性，因此可用于严重肾功能不全的患者。在化疗致肾损伤时，不必调节地诺单抗的剂量，不过当内生肌酐清除率3