2018血管性认知功能障碍及其早期识别与干预的研究进展

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　血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment， VCI）是最常见的认知功能障碍类型之一，是由脑血管病及其危险因素引起的涵盖各种程度认知功能障碍的一组临床综合征。　　1 概念的提出　　20世纪50年代前，一部分患有严重的记忆力减退、视空间功能障碍和生活不能自理的中老年患者往往被诊断为阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD），即由神经细胞变性所导致的老年性痴呆。但是，还有一部分中老年患者虽然记忆力减退，可是日常生活完全能够自理，也没有视空间功能障碍等，与AD的诊断标准不符。对此，在20世纪90年代，不少学者提出了轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment， MCI）的概念，且大多数学者认为MCI是AD的前驱表现，每年约有12%的MCI患者发展为AD患者。随着医学的进步，尤其是脑CT和MRI应用的普及，临床上发现有相当多的痴呆患者存在脑血管异常情况，在脑CT和（或）MRI检查中显示为多发性梗死灶或脑白质缺血灶。这些患者多在1次或多次脑血管病发作后出现痴呆的表现，但之后可能会有好转，症状呈波动性，与AD的表现不同。因此，1983年Loeb等[1]提出了血管性痴呆的概念。不过，有些脑血管病患者尽管多次发作，却无痴呆表现，至多只有记忆力减退或其他认知功能损害症状，在临床上并不能诊断为血管性痴呆。于是，1995年Bowler等[2]又提出了VCI的概念。从上所述，我们可以看出3点：第一，先有痴呆的概念及其诊断标准，后才有认知功能障碍的概念及其诊断标准；第二，先有AD和MCI的概念，后才有血管性痴呆和VCI的概念；第三，尽管学者们都基本上认可痴呆的诊断标准，但有关认知功能障碍的诊断标准却较多且各不类同，尚无得到普遍认可的诊断标准，包括VCI的诊断标准。　　2 VCI的含义　　2011年2月，我国也在《血管性认知障碍诊治指南》[3]中提出了VCI的概念，即其是由脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症等）、显性脑血管病（如脑梗死、脑出血等）或非显性脑血管病（如脑白质疏松、慢性脑缺血等）引起的自轻度认知功能损害至痴呆的一组临床综合征。从中我们可以看出，如果广义地理解，VCI的概念中包括3层含义：一是由各种脑血管病变所引起的轻重程度不等的痴呆；二是所有已知的伴有脑血管病的MCI和AD；三是未达到痴呆标准的脑血管病，但已有认知功能障碍的表现。因此，必须首先厘清VCI和血管性痴呆的概念及两者的关系，这对理解VCI的发病过程及诊治至关重要。　　VCI涵盖了各种轻重程度的VCI，其中血管性非痴呆的认知功能损害是VCI的早期阶段，最具有早期发现、早期干预的价值。痴呆是严重的、多不可逆转的认知功能损害，用血管性痴呆诊断标准并不能发现有认知功能损害、但非痴呆的患者，而这些患者是二级预防和治疗的重点。VCI的发现可为血管性痴呆的预防提供时间窗，对血管性痴呆有重要的早期发现和干预意义。　　3 危险因素　　VCI的发生有诸多危险因素，大致可分为如下几类：①人口学因素。老年人、男性和受教育程度低者更易发生VCI。此外，人种也与VCI的发生相关，非洲、南美洲和亚洲人种更易发生VCI。②遗传因素。伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy， CADASIL）患者易患VCI。对载脂蛋白E（apolipoprotein E， ApoE）4等位基因、亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的高同型半胱氨酸血症、血管紧张素基因插入和（或）缺少多态性等，也有研究提示它们与VCI的发生相关。③血管性因素。与脑卒中相关的血管性危险因素都是VCI发生的危险因素。④其他因素。有研究发现，抑郁症可显著提高患者的认知功能障碍发生率。卒中的部位、体积和脑白质病变与VCI的发生密切相关，如丘脑、角回和额叶深部梗死与VCI的发生率提高相关，左侧半球梗死比右侧半球梗死更易引起VCI的发生。多不饱和脂肪酸摄入过量和维生素摄入不足也是VCI发生的危险因素。　　4 发病机制及分子机制　　有关VCI发生机制的研究为数众多。需注意的是，不同亚型的VCI，认知功能损害的发生机制不尽相同，而VCI也可通过多条途径发生。　　4.1 发病机制　　4.1.1 血管机制　　出血性和缺血性脑血管病均可引起VCI。近年来，小血管病越来越受到重视，其在病理学类型上主要可分为腔隙性脑梗死、脑白质疏松、微出血和扩大的血管周围间隙4种类型，研究发现它们均与VCI的发生密切相关。大血管病已被认为可通过直接损伤广泛大脑而引起认知功能障碍。　　4.1.2 脑血流量及代谢机制　　使用氙增强CT检查血管性痴呆患者的深部脑白质，发现患者的脑血流量下降，提示脑血流量下降是引起认知功能损害的潜在机制，但使用正电子发射型计算机断层显像术检查的结果却并不支持这一结论，因此仍有待进一步的研究。近年来，颈动脉狭窄与VCI发生的关系成为研究热点。颈动脉狭窄或同侧短暂性脑缺血发作患者即使其局灶性神经功能未受损或受损恢复后，认知功能障碍也可能永久遗留。国内已有动物实验提示颈动脉狭窄可引起VCI，但现尚无对人的研究数据。　　4.1.3 神经认知结构域机制　　大脑中认知功能结构域的受损必然会导致认知功能损害，如Papez环路、前额皮层与纹状体环路受损，脑白质高信号，海马与内侧颞叶、幕下异常（小脑病变），以及灰质病变等，这些结构域受损后将出现与之功能相对应的不同的认知功能障碍症状。　　4.1.4 神经网络机制　　神经网络受损在认知功能障碍的发生中起了重要的作用。当慢性缺氧导致脑白质变性、轴突运输障碍时，神经网络连接受损，信息无法传递，最终引起认知功能障碍。随着影像学技术的进步，使用功能性MRI检查，研究者现已能直观观察并量化神经网络的的受损程度。　　4.1.5 遗传机制　　VCI发生的易患基因可主要分为两类，一类为高血压、糖尿病等血管性危险因素的易患基因，另一类为决定组织对缺血耐受能力的基因的突变。如CADASIL患者存在notch3基因突变，后者可导致血管阻抗增加、脑血流量下降，最终导致深部脑白质变性。　　4.2 分子机制　　4.2.1 胆碱能系统受损机制　　乙酰胆碱是中枢神经系统的重要神经递质，对记忆、学习功能起着至关重要的作用。VCI患者的胆碱能系统受损可能是由于慢性缺血、缺氧影响到能量代谢，丙酮酸生成量减少，乙酰辅酶A水平随之降低，最终导致乙酰胆碱合成量不足引起的。有关研究发现，血管性痴呆患者脑脊液中的乙酰胆碱水平显著降低，且作为合成乙酰胆碱关键酶的胆碱乙酰转移酶的活性在脑内、尤其是颞叶和海马中的活性也显著降低，间接支持了乙酰胆碱合成量不足、胆碱能系统受损的VCI发生机制。　　4.2.2 炎症反应机制　　近年来，VCI发生的炎症反应机制受到较多关注。脑缺血或出血损伤后可发生炎症反应，其急性期可加重脑损伤，恢复期则可起到修复作用。脑损伤后炎性细胞迅速聚集，并产生、招募大量炎性细胞因子如白介素-1、白介素-6、白介素-10和-肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-， TNF-）等，以及血小板激活因子、氧化修饰低密度脂蛋白和P-选择素等。近期研究发现，血管性痴呆患者脑脊液中的白介素-6水平高于AD患者[4]，提示炎症反应机制可能在血管性痴呆发病中起了更重要的作用。　　4.2.3 氧自由基损伤机制　　氧自由基具有免疫、信号转导等多种生理功能，但过多的氧自由基也可导致正常组织损伤。脑缺血、缺氧损伤时会产生大量的氧自由基，从而加速神经元细胞的死亡和凋亡，加重认知功能障碍症状。有关研究发现，血管性痴呆患者血浆中的抗氧化物水平降低而氧化DNA水平升高。　　4.2.4 兴奋性氨基酸的细胞毒性机制　　在脑缺血急性期，谷氨酸可激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受体并使细胞外钙离子内流而引起钙超载，进而导致细胞死亡；在脑缺血恢复期，对NMDA受体介导的作用还存在争议。兴奋性氨基酸还可通过-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid， AMPA）受体而产生细胞毒性作用。有关研究提示，噻嗪类衍生物和苯甲酰哌啶衍生物可正向调控、易化AMPA受体介导的突触传递，促进受损认知功能的恢复[5]。　　4.2.5 突触可塑性机制　　大量研究显示，长时程增强与学习、记忆增强相关，而NMDA受体在长时程增强的诱导中起着重要作用。近期研究发现，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）可增加NMDA受体通路的开放几率，特异性地增强NMDA受体NR1和NR2B的磷酸化，对维持长时程增强有促进作用[6]。　　4.2.6 遗传机制　　在这方面研究得较多的是ApoE基因的多态性和CADASIL患者的notch3基因突变。ApoE 4等位基因与血脂代谢异常和动脉粥样硬化形成相关，已有不少的研究结果支持ApoE 4等位基因与血管性痴呆的发病相关。notch3基因4号外显子的突变已被证实与CADASIL的发生密切相关。近年研究提示，高同型半胱氨酸血症与VCI的发生相关，而亚甲基四氢叶酸还原酶基因在677位核苷酸上发生的T/T基因型突变可使其活性下降、体内同型半胱氨酸水平升高，从而促进VCI的发生[7]。其他如细胞间黏附分子-1、心房利钠肽基因的多态性等也已被认为与脑血管疾病的发病相关，但是否与VCI的发生相关仍有待进一步的研究。　　5 早期诊断　　据统计，近半数脑卒中患者会在脑卒中后出现不同程度的认知功能损害，其中约1/3将最终发展为血管性痴呆。而VCI是一组可预防和延缓、甚至逆转的临床综合征，故若能在其发展至血管性痴呆之前做到早期诊断、早期治疗，就可阻止或延缓血管性痴呆的发生或发展，对血管性痴呆的防治具有重要的临床及社会意义。早期诊断VCI需有敏感性好、特异性高、可操作性强且适合国人的认知功能评估工具；需有神经影像学标志物，以能正确反映血管性病变及严重程度，及早发现无症状性脑血管病相关损害，排除或证实其他可能导致认知功能障碍的疾病。5.1 神经心理学评估量表　　VCI患者的认知功能损害与AD患者不同，具有如下特点：不同类型（如多发梗死性和皮质下小血管病性）、不同病灶部位的VCI患者，神经心理学特征也可能不同；常见特征为额叶皮层下功能损害，尤以抽象思维、概念的形成及转换、信息处理速度等执行功能的损害最为突出；不一定有记忆障碍，但若有，则可能非常严重。因此，应对VCI患者进行全面的神经心理学评估，而使用神经心理学量表评估是识别和诊断VCI的重要手段。　　2006年，美国国立神经疾病和卒中研究所与加拿大卒中网联合提出了3套VCI的神经心理学评估草案：60、30和5 min草案。其中，60 min草案包括执行和能动性、语言、视空间、记忆4个方面的测验，30 min草案可用作可疑VCI患者的临床筛查工具，5 min草案则适用于VCI的快速筛查和流行病学研究。3套草案覆盖面广，且包括较多的执行功能测验项目，有助于鉴别VCI与AD。但这3套草案中有些测验项目因文化和地域的差异，并不适用于我国的老年人群，如交替连线测验、语音流畅性测验等；另有些测验项目不够敏感，如ReyOsterrieth复杂图形临摹测验等。用语义分类流畅性测验和数字符号测验作为注意力和执行功能相关测验更为适宜，用积木测验作为视空间功能测验也较为敏感。目前还没有统一的适用于国人VCI患者的神经心理学评估量表。在临床和科研实践中，现广泛使用的筛查VCI的神经心理学评估量表是《简易精神状况检查表》（Minimum Mental State Examination， MMSE）和《蒙特利尔认知评估量表》。在此基础上，再联合应用听觉词语学习测验、语义分类流畅性测验、数字符号测验和积木测验，可进一步提高识别VCI的敏感性和特异性，对轻度VCI（MMSE评分28分）识别的准确率较高，能用于国人VCI患者的筛查[8]。　　5.2 神经影像学评估　　影像学研究发现，左侧大脑半球、丘脑、前脑和额叶的病变与认知功能损害密切相关。早期研究发现，血管性痴呆患者的梗死体积50 mm3。事实上，小的梗死体积（1 ～ 30 mm3也可能导致出现痴呆，特别是在丘脑部位的梗死。但在皮层下部位时，梗死灶的数量较其体积与认知功能障碍的相关性更为密切。　　近年来，通过结构影像学识别小血管病和慢性缺血性改变，研究者对血管性痴呆的病理学基础有了更进一步的了解。Staekenborg等[9]进行了一项大型、多中心研究，以比较血管性痴呆患者小血管病和大血管病的MRI检查特征。结果发现在706例患者中，有522例有小血管病，而有大血管病的仅占1/5，提示VCI的筛查重点应当放在小血管病患者上。　　小血管病是引起VCI的主要原因，而且是老年人认知功能损害及功能丧失的首要原因，其具有如下特点：发病率高，约50%的VCI由小血管病引起；不同患者的临床和影像学表现具有高度同质性；患者的认知功能障碍随小血管病的发展而逐渐加重。脑小血管病在影像学上主要表现为腔隙与腔隙性梗死、微出血、脑白质病变、血管周围间隙扩大、海马萎缩这5种类型。　　1）腔隙与腔隙性梗死 一项研究发现，有1 ～ 2个腔隙性梗死灶即可使血管性痴呆风险提高20倍[10]。另有研究发现，新发腔隙性梗死与整体认知功能的下降相关[11]。我们的研究也显示，不规则腔隙性梗死与认知功能障碍的恶化相关[12]。　　2）血管周围间隙扩大 血管周围间隙扩大的临床表现缺乏特异性，多数明显的血管周围间隙扩大不会导致明显的神经功能损害。头痛和癫痫是较为常见的有临床症状的血管周围间隙扩大，但后者此时对认知功能的影响也更多地体现在对整体脑组织负荷量的影响，而不是其出现的部位。　　3）脑白质高信号 一项对9项脑卒中患者研究的荟萃分析发现，脑白质高信号可使脑卒中、痴呆和死亡风险分别提高3倍以上、2倍和2倍[13]。LADIS研究则显示，脑白质高信号的严重程度是血管性痴呆的独立预测因素[14]。　　4）脑微出血 我们进行的荟萃分析发现，有脑微出血患者的认知功能障碍发生率是无脑微出血者的3.14倍，且其认知功能障碍的发生与脑微出血的数量和部位密切相关：有5个脑微出血点者发生认知功能损害的风险明显提高；在基底节、深部脑白质、脑叶和丘脑部位有脑微出血的患者更易发生认知功能损害[15]。　　5）海马萎缩 海马与认知功能密切相关，而AD的主要病理学表现就与海马萎缩密切相关。海马萎缩已被认为是各种脑小血管病在脑组织中的总体结局表现。　　6 生物学标志物　　6.1 炎性细胞因子　　已有研究发现，认知功能损害患者血浆中的某些炎性细胞因子水平升高，且在VCI与AD患者间存在差异。Zuliani等[16]进行的研究比较了VCI、AD、非痴呆性脑血管病患者和健康者间血浆中的炎性细胞因子水平，结果发现VCI和AD患者血浆中的白介素-6、白介素-1和TNF-水平高于健康者，而VCI患者血浆中的白介素-6和TNF-水平又高于AD患者，提示VCI和AD患者可能存在系统炎症反应。此外，由于VCI患者血浆中的白介素-6和TNF-水平高于AD患者，因此有可能用来帮助鉴别诊断VCI和AD，但目前尚无明确的参考值。一项近期研究以MCI患者血浆中的36种炎性细胞因子作为生物标志物，探索了由它们预测MCI向AD转变的可能性[17]。结果显示，与ApoE 4等位基因和临床症状相比，炎性细胞因子对MCI向AD转变的预测价值更高一些，受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve， AUC）依次为0.62、0.59和0.65。需指出的是，联合应用炎性细胞因子生物标志物和结构MRI检查结果可进一步提高预测的准确度。这提示联合应用炎性细胞因子生物学标志物和影像学检查预测认知功能损害的前景良好，但迄今在VCI研究领域中尚缺乏此类研究，有待日后的探索。