摘 要 目的：探讨临床药师进行药学会诊中的思维过程，为临床药师参与抗感染治疗提供参考依据。方法：临床药师参与气管切开术后致泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染会诊，向临床医师提出个体化用药建议，并对用药全程做好监护，分析会诊思维过程。结果：治疗效果明显，治疗过程中无明显药物不良反应发生。结论：临床药师运用临床药学思维，参与治疗过程，对提高疗效、保障患者安全有着积极的作用。 关键词 泛耐药鲍曼不动杆菌 临床药师 抗感染治疗 中图分类号：R517.9 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）15-0071-04 The role of clinical pharmacists in the treatment of pulmonary infection caused by pan-drug resistant A. baumannii YU Li*， WANG Gaobiao， GUO Liping （The Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450016， China） ABSTRACT Objective： To discuss the thinking process of clinical pharmacists in pharmaceutical care and to provide a reference for clinical pharmacist to participate in anti-infection treatment during clinical practice. Methods： Clinical pharmacist participated in a consultation for the treatment of a case of pulmonary infection caused by pan-drug resistant A. baumannii and provided an individualized medication suggestion for doctors， and meanwhile monitored the entire course of medication for the patient. The thinking process of pharmaceutical consultation was further analyzed. Results： The effectiveness for the treatment of this case was evident， and no obvious adverse drug reactions occurred in the therapeutic process. Conclusion： Clinical pharmacists participating in the treatment process by using their clinical thoughts can play a positive role in improving the curative effect and ensuring the safety of patient medication. KEY WORDS pan-drug resistant A. baumannii； clinical pharmacist； anti-infection treatment 鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，A. baumannii）是一种非发酵性革兰阴性杆菌，在自然界和医院环境广泛存在，并能在人体多部位定植，是医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的重要致病菌[1]。气管切开为一种侵入性操作，易使患者呼吸道黏膜破坏，导致气道与外部环境直接相通，从而发生肺部感染[2]。由于机械通气导致原在气道内和呼吸机定植的鲍曼不动杆菌直接进入肺部，成为气管切开术后患者肺部感染的重要病原菌[3]。随着抗菌药物的广泛应用，鲍曼不动杆菌耐药菌株日益增多，泛耐药鲍曼不动杆菌在临床分离率明显增加，给临床治疗带来很大困难。本文为临床药师参与气管切开术后发生泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染患者的治疗分析，探讨临床药师在患者治疗中的作用。 1 病史摘要 患者，男性，66岁。因脑出血术后间断发热、咳嗽1个月，加重3 d入院。1个月前因右侧基底节区出血行微创脑出血引流术，并气管插管机械通气治疗。次日行气管切开术，术后出现肺部感染。多次痰培养示：大肠埃希菌生长。给予头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星等抗感染及对症支持治疗，症状逐渐好转。3 d前擦身后再次出现发热，最高体温38.9 ℃，咳大量黄白痰。偶有寒战，无胸闷、气短、呼吸困难等不适。 既往史：既往高血压病史6年，未规律服药，血压控制不详；2年前患急性心肌梗塞，未规律治疗。吸烟史800年支，饮酒史40余年，平均每日100 g。近两年吸烟、饮酒较前明显减少。 入院查体：T 36.8 ℃，P 94次/min，R 22次/min，BP 149/88 mmHg。神志淡漠，被动体位，气管切开留置导管。双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干、湿啰音。 辅助检查：血常规：白细胞12.5109/L，中性粒细胞比例79.2%。CRP：87.93 mg/L。PCT：0.08 ng/ml。血沉：65 mm/h。肝肾功能正常。头颅CT：右侧脑基底节区可见片状高密度影，边缘模糊；胸部CT：两肺透亮可，两下肺斑片状渗出影。 入院诊断：脑出血引流术后，肺部感染。 治疗经过：入院后依据院外痰培养药敏结果给予头孢吡肟2.0 g，ivgtt，q12h抗感染治疗，予多索茶碱、氨溴索等对症治疗。入院第3天，患者体温正常，咳痰减少。痰细菌培养：鲍曼不动杆菌生长。药敏试验敏感：多黏菌素E；耐药：哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、左氧氟沙星、亚胺培南、美罗培南、氯霉素、利福平、米诺环素。请临床药师会诊。临床药师考虑患者体温正常，患者症状好转，不排除切口处定植菌污染可能，建议暂不调整用药方案，气管镜吸痰继续行痰培养。第4天，患者再次出现发热，体温最高39.0 ℃。仍有咳嗽，黄白痰较前增多。第7天，患者仍间断发热，连续二次痰培养均提示鲍曼不动杆菌生长，药敏同前。血常规WBC 19.8109/L，N% 89.9%。PCT：2.16 ng/ml。药师建议停用头孢吡肟，给予替加环素50 mg，ivgtt，q12h，首次加倍；头孢哌酮舒巴坦3.0（2∶1），ivgtt，q6h，每瓶滴注时间2～3 h；双歧杆菌三联活菌胶囊口服。经过治疗，患者体温下降至正常，咳嗽咳痰减少，痰转为白色。胸CT双肺炎症明显吸收。复查痰培养仍提示鲍曼不动杆菌生长，药敏同前。入院第21天，建议停用抗菌药物，患者好转出院。 2 分析讨论 2.1 区分定植菌和致病菌 在人体皮肤表面、呼吸道、胃肠道和伤口等部位均有鲍曼不动杆菌定植[4]。因此，痰标本分离出鲍曼不动杆菌，应首先区别定植菌还是致病菌[1]。 该患者第一次痰培养提示鲍曼不动杆菌生长，依据患者体温正常，咳嗽咳痰症状好转，痰标本从气管切开导管留取，临床药师判断不排除切口处定植菌污染标本可能，提出不调整用药方案的建议。 此后气管镜吸痰培养连续二次结果均提示鲍曼不动杆菌生长。结合患者又出现发热，咳嗽咳痰加重，血常规WBC 19.8109/L，N% 89.9%。PCT：2.16 ng/ml。提示该患者为正在接受抗菌药物治疗好转后再次加重，在时间上与鲍曼不动杆菌的检出相符合；痰标本通过纤支镜吸痰采集，减少了标本污染机会；连续2次均提示鲍曼不动杆菌生长，药敏不变；且该患者具备鲍曼不动杆菌感染的危险因素（气管切开、接受机械通气）。以上均符合《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[1]（以下简称《专家共识》）判断鲍曼不动杆菌肺部感染的参考要点。由此，临床药师判断鲍曼不动杆菌为致病菌，提出针对性治疗方案。 2.2 根据治疗原则制定用药方案 《专家共识》关于鲍曼不动杆菌感染治疗的主要抗菌原则[1]包括：尽量依药敏试验结果选药；对于泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）和多重耐药鲍曼不动杆菌（PDRAB）的感染常需联合用药、大剂量长疗程；结合感染部位浓度和PK/PD理论制定个体化给药方案；针对混合感染需覆盖其他感染菌。 2.2.1 是否依据药敏结果提出给药方案 该患者痰培养示鲍曼不动杆菌生长，药敏结果仅对多黏菌素E敏感，属于XDRAB[1]。因多黏菌素E无药，因此，不能依据药敏结果提出给药方案。 2.2.2 联合用药的选择 鲍曼不动杆菌存在多种外排系统，诸如AdeIJK、AdeDE、AdeM 等，它们可将抗菌药物排出细胞外而导致药物失活[5]。鲍曼不动杆菌基因组显示，其富含外排泵基因，在鲍曼不动杆菌多重耐药菌株中编码外排泵基因的高表达对药物的外排起重要作用[1]。替加环素结构中的C-9位上的二甲基甘氨酰氨基，可致四环素外排蛋白无法激活，细菌无法通过外排系统将药物排出细胞外[6]。因此，替加环素可作为鲍曼不动杆菌感染的用药选择。但是，一些学者不建议单用替加环素治疗鲍曼不动杆菌引起的严重感染[7]。《专家共识》也提出由于替加环素组织分布广，血药浓度不高，通常需与其他抗菌药物联合应用，推荐XDRAB感染采用以替加环素为基础的联合用药[1]。 舒巴坦是一种半合成的-内酰胺酶抑制剂，对大部分细菌抗菌作用较弱，通常与其他内酰胺类抗菌药物联合使用起协同抗菌作用。但它能够直接不可逆地结合鲍曼不动杆菌中的青霉素结合蛋白2（PBP2），从而起直接杀灭作用，显示了其对鲍曼不动杆菌的独特的杀菌能力。因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦复合制剂可用于不动杆菌感染的治疗[1]。《专家共识》也推荐XDRAB感染可采用以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合用药[1]。有文献显示[8]，采用替加环素联用头孢哌酮/舒巴坦治疗XDRAB感染较单用替加环素或联合其他药物等方案有更好的临床疗效。二者联合治疗XDRAB感染在提高临床疗效和细菌清除率方面也明显优于单独使用头孢哌酮舒巴坦[5]。另外，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦还可减少鲍曼不动杆菌耐药性的产生，提高混合感染患者的临床治愈率[9]。该患者院外曾多次痰培养提示大肠埃希菌生长，目前不排除存在混合感染可能。参考大量文献，临床药师提出替加环素联合头孢哌酮舒巴坦用药建议。 2.2.3 用药方法监护 头孢哌酮舒巴坦的PK/PD特性为时间依赖性抗菌药物，其血药浓度大于MIC的时间（即%fTMIC）决定其抗菌效应。该患者多次痰细菌培养均显示为XDRAB，对头孢哌酮舒巴坦耐药， MIC较高，常规剂量不易达到MIC，要达到足够的MIC，必须在安全范围内尽可能增加给药剂量。头孢哌酮舒巴坦说明书规定肝肾功能正常患者舒巴坦每日剂量不应超过4.0 g。该患者肝肾功能正常，故临床药师建议头孢哌酮舒巴坦（头孢哌酮-舒巴坦为2∶1）用量为12.0 g/d，为说明书规定的最大剂量。头孢哌酮舒巴坦说明书规定的常规用法为q12h。因缩短给药间隔也是增加%fTMIC的有效途径[10]。因此，药师建议该患者用法为每次3.0 g，q6h给药，每组给药时间2～3 h，以缩短给药间隔，延长%fTMIC，从而达到最佳杀菌效果。因考虑头孢哌酮舒巴坦在水溶液中时间过长会导致b-内酰胺环水解，建议护士每组给药均采取1.5 g分次配制连续输注。由于患者为老年，头孢哌酮舒巴坦用量大，用药过程中应注意监测患者的肝肾功能、血常规；头孢哌酮舒巴坦长期用药可引起抗生素相关性腹泻，该患者需长疗程用药，建议应用肠道菌群调节药物双歧杆菌三联活菌胶囊，用药期间观察患者的大便情况，如果出现腹泻应及时对症治疗；监测凝血功能，防止出现因维生素K缺乏导致的凝血功能障碍。
《专家共识》推荐替加环素治疗鲍曼不动杆菌感染常用给药方案为50 mg，ivgtt，q12h，首次加倍[1]。有文献显示[11]，用于治疗XDRAB感染时替加环素常规剂量疗效不佳，需增加给药量。考虑该患者为老年，且联合用药有协同作用等因素，超过说明书加大给药剂量风险较大。因此，临床药师建议替加环素按照正常用法用量给药。用药过程中密切关注其疗效及恶心、呕吐、肝肾功能等不良反应。
目前对于鲍曼不动杆菌社区获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎治疗的疗程无明确的规范，《专家共识》指出应重点参考临床病情的改善而并非细菌学的清除，有学者推荐疗程不小于2周[1]。该患者联合用药治疗2周后，痰检结果仍提示鲍曼不动杆菌生长，但病情有明显改善。因此，调整抗感染治疗方案14 d后建议停药。用药过程中，患者未出现明显的不良反应。
3 结论
临床标本分离到鲍曼不动杆菌后，首先需要区分是定植菌还是致病菌。一旦考虑为致病菌，应该积极采取联合、足量、足疗程治疗。XDRAB敏感药物很少，当药敏结果无法为治疗提供依据时，应积极查阅文献，选择合适的抗菌药物，综合考虑感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的PK/PD特性制定个体化给药方案。
4 体会
该病例为临床药师参与泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染治疗的临床实践。临床药师结合自身专业特点，积极查找相关文献资料，向临床医师提出个体化用药建议，并在用药全程做好监护，取得了明显的治疗效果。证明临床药师运用临床药学思维，参与治疗过程，对提高疗效、保障患者安全有着积极的作用。
参考文献
[1] 陈佰义， 何礼贤， 胡必杰， 等. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J]. 中国医药科学， 2012， 2（8）： 3-8.
[2] 毕堃， 陆斌， 尹文伟， 等. 重型颅脑损伤患者肺部感染因素分析[J]. 中华医院感染学杂志， 2015， 25（10）： 2303-2305.
[3] 杨欣刚， 安海龙， 马修尧， 等. 重型颅脑损伤患者气管切开术后肺部感染特点与危险因素分析[J]. 中华医院感染学杂志， 2016， 26（2）： 323-325.
[4] Azim A， Dwivedi M， Rao PB， et al. Epidemiology of bacterial colonization at intensive care unit admission with emphasis on extended-spectrum beta-lactamase and metallo-betalactamase-producing Gram-negative bacteria an Indian experience[J]. J Med Microbiol， 2010， 59（Pt 8）： 955-960.
[5] 蓝敏， 何许伟， 邓俊义， 等. 替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗泛耐药鲍曼不动杆菌的临床疗效评价[J]. 中国微生态学杂志， 2016， 28（2）： 181-184.
[6] 黄进宝， 李红艳， 张宏英， 等. 以替加环素为基础联合用药对多耐药和泛耐药鲍曼不动杆菌的临床疗效及安全性观察[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2014， 37（5）： 392-393.
[7] Yahav D， Lador A， Paul M， et al. Efficacy and safety of tigecycline： a systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother， 2011， 66（9）： 1963-1971.
[8] 王艳红， 吴本权， 罗进梅， 等. 替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗医院获得性泛耐药鲍氏不动杆菌肺炎10 例[J].中国新药与临床杂志， 2014， 33（3）： 226-229.
[9] 王凯歌， 谭芬， 彭红， 等. 替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎的临床疗效及不良反应[J]. 中国感染控制杂志， 2016， 15（2）： 97-101.
[10] 李冬梅， 尹晓飞， 李文杰， 等. PK/PD优化抗菌药物给药方案在颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的应用探讨[J].中国药物应用与监测， 2016， 13（1）： 27-29.
[11] 于卫江， 张文周， 杜娟， 等. 临床药师对泛耐药鲍氏不动杆菌重症肺炎药学监护探讨[J]. 中华医院感染学杂志， 2014， 24（24）： 6102-6104.出处：上海医药作者：于丽 王高彪 郭丽萍
发表于 2018-8-18 20:22:27