[摘要] 染色体病是影响出生人口素质的重要因素，也是围生儿死亡的主要原因之一，是目前我们所关注及需要解决的一个重大公共卫生问题。常见的染色体疾病包括唐氏综合征、爱德华综合征、帕陶综合征，这些染色体疾病占全部染色体病的80%～90%，临床中尤以唐氏综合征最为常见。而产前筛查是对胎儿染色体疾病干预的有效手段，是出生缺陷干预二级预防中的重要手段，为了最大限度地减少染色体病患儿的出生，提高出生人口素质，产前筛查在不断地完善与发展，极大地提高了胎儿染色体疾病的检出率，产前筛查包括血清学筛查、超声筛查、无创DNA产前检测。 [关键词] 染色体病；产前筛查；血清学筛查；超声筛查；无创DNA产前检测 [中图分类号] R714.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）09（c）-0063-04 [Abstract] Chromosome disease is an important factor that affects the birth population quality and also is one of the leading causes of perinatal deaths， which is major public health problem for us to pay close attention to and solve. Common chromosomal disorders which accounts for eighty percent to ninety percent of the total chromosomal disorders include Down syndrome， Edward syndrome， Patau syndrome， among which， Down syndrome is the most common in clinic. Prenatal screening is an effective method for intervention of fetal chromosomal disease， which is also an important technique in the secondary prevention of birth defects intervention. In order to minimize the children who has the chromosome disease was born and improve the birth population quality， prenatal screening is constantly improving and developing， and greatly improve the detection rate of fetal chromosomal disease. Prenatal screening includes serological screening， ultrasound screening， non-invasive prenatal detection of DNA. [Key words] Chromosome disease； Prenatal screening； Serological screening； Ultrasound screening； Noninvasive prenatal detection of DNA 染色体疾病是染色体数目和结构异常所引起的疾病，据估计染色体异常占新生儿的1/200～1/150[1]，而染色体数目异常是临床上最常见的染色体病，其中以唐氏综合征、爱德华综合征、帕陶综合征常见，占染色体非整倍体畸变的95%以上，这些染色体疾病占全部染色体病的80%～90%[2]，而尤以唐氏综合征最为常见。染色体结构异常临床上较少见，主要包括染色体部分缺失、重复、易位、重排、插入等。本文以染色体数目异常所引起的染色体病，包括最常见的唐氏综合征、爱德华综合征、帕陶综合征来阐述产前筛查的研究进展。 1 常见染色体疾病概述 1.1 唐氏综合征（Down syndrome） 唐氏综合征又称21三体综合征（T21），是由于21号染色体上多了一条所引起的常染色体疾病，在新生儿中发病率为1/800～1/700[3]，主要的临床特征为：智力低下，特殊面容，眼裂上斜，鼻梁扁平，舌大、外伸和流涎。患儿核型绝大多数（92.5%）为单纯型21三体，即47，XX，（XY），+21；少数为易位型或嵌合型。单纯型21三体的发生率与母亲的生育年龄关系密切，孕妇年龄越大生育T21的比例就越高。 1.2 爱德华综合征（Edward syndrome） 爱德华综合征又称18三体综合征（T18），是由于18号染色体上多了一条所引起的染色体病，在新生儿中发病率为1/5000～1/2000[4]，T18主要临床表现：头面、手足有严重畸形，头长而枕部凸出，犹如冬瓜样，称冬瓜头。眼距宽，眼球小，手紧握拳，足突出，向背部翘起，呈帆船状脚，95%的病例有先天性心脏病，患这种疾病的胎儿出生后不久死亡。患儿核型大多数（80%）为单纯性18三体，即47，XY（或XX），+18；另外10%患者为嵌合体，即46，XY（或XX）/47，XY（或XX），+18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。 1.3帕陶综合征（Patau syndrome） 帕陶综合征又称13三体综合征（T13），是由于13号染色体上多了一条所引起的染色体病，在新生儿中发病率为1/15 000～1/10 000[5]，临床表现为智力发育障碍、小头、眼球小、前脑发育缺陷，常伴有腭裂。患儿核型大多数为游离型13三体，即47，XX（或XY），+13。其余的为嵌合型或易位型。易位型通常以13号和14号染色体罗泊逊易位居多。2 常用的血清学筛查标志物 2.1 妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A） PAPP-A是随着孕龄增加而升高的胎盘合体滋养层大分子复合物，反映胎儿在母体内生长发育状态，PAPP-A通常作为早孕期筛查指标，尤以在妊娠12周前测定最合适。母血清PAPP-A值在T21、T18时会降低[6]。 2.2 甲胎蛋白（AFP） AFP最早于1974年开始用于产前筛查，它是胚胎早期的一种特殊糖蛋白，由卵黄囊及胎儿肝脏产生，母血中AFP于妊娠6周时开始出现，随孕龄增加而逐渐增加，至20周后开始逐渐下降，40周最低。有开放性神经管缺陷、腹裂等，AFP浓度会升高，而有T21时，AFP浓度会降低。AFP具有双重作用，既可用于胎儿染色体疾病的筛查，又可用于胎儿神经管缺陷的筛查[7]。 2.3 人类绒毛膜促性腺激素（hCG） hCG是由胎盘合体滋养层分泌的糖蛋白，具有特异性氨基酸序列和免疫学特性，能够有效地反映胎盘功能及胎儿状况。有研究认为-hCG对T21、T18、T13有极高的检测率，因其敏感性及稳定性，一直被作为孕早期、中期必做的筛查指标。-hCG血清学标志物是目前出现的唯一一个在早孕期和中孕期筛选T21都有特异性的物质，染色体异常尤其是患有T21的胎儿其孕妇的hCG值远高于正常值[8]。 2.4 游离雌三醇（uE3） uE3是由胎儿肾上腺皮质和肝脏经胎盘共同合成一种甾体激素，uE3在孕中期变化最大，随孕龄增加而上升，而T21则明显降低[9]，故必须正确核对孕龄。 2.5 抑制素A（Inhibin-A） Inhibin-A是胎盘合体细胞分泌的一个异二聚体糖蛋白，包括抑制素A、抑制素B，而抑制素A可作为孕中期筛查的标志物，它在妊娠10～12周处于分泌高峰期，15～25周之后处于分泌期的稳定状态，而T21时呈分泌高水平[10]。 3 染色体疾病筛查方案及检出率 疾病的筛查应当符合三个基本要素：①良好的特异性和敏感性；②较为简单易行，有很好的依从性；③符合卫生经济学要求。根据这个原则，目前有以下筛查方法： 3.1 孕早期（孕9～13+6周）筛查方案 3.1.1 孕早期二联筛查方案 孕早期二联筛查方案（PAPP-A+-hCG）最早于1999年由外国学者提出，该组合在孕早期时，其检出率最高达63%[11]。 3.1.2 早孕期三联筛查方案 早孕期三联筛查方案（胎儿颈后透明层NT值+PAPP-A+-hCG）检出率高达82%～87%[12]，是目前最常用的早孕期筛查方案。 3.2 孕中期（15～20+6周）筛查方案 3.2.1 孕中期三联筛查方案 孕中期三联筛查方案（AFP+uE3+hCG）为最先使用的筛查方案，其检出率高达70%，且简便、易行、性价比高，曾被认为是最有效的筛查方案[13]。 3.2.2 孕中期四联筛查方案 孕中期四联筛查方案（AFP+uE3+hCG+Inhibin-A）对孕15～20+6周的妊娠妇女行孕中期四联筛查，该筛查方案检出率为81%。但是在我国基层地区很难大范围推广，因为该方案的指标多，增加了筛查成本且统计分析复杂[14]。 3.3 整合筛查 整合筛查最早由国外Wald等[15]提出的，整合筛查是妊娠妇女既做早孕筛查又做中孕期筛查，只有在所有的筛查都完成后才向患者告知筛查结果，然后综合2次筛查的结果来计算孕妇患T21的风险率，主要包括：血清学整合筛查和全面整合筛查（血清学整合筛查+NT），血清学整合筛查其检出率为85%～88%，全面整合筛查其检出率为94%～96%[16]。其优点是对于早孕期筛查结果高风险的孕妇，最安全有效的筛查策略应该是整合筛查，避免不必要的有创产前诊断。其缺点是筛查成本高，而且2次检测的间隔时间太长，使早孕期筛查结果阳性的孕妇失去早期产前诊断的合适时机，并且在等待结果的过程中会增加孕妇的焦虑情绪，造成很大的心理负担。 3.4 序贯筛查 序贯筛查是整合筛查策略的优化，是一种孕早、中期联合筛查策略，包括分段序贯筛查和酌情序贯筛查。分段序贯筛查即先进行早孕期筛查，得出早孕期风险值，高危者建议行产前诊断，低危者至中孕期接受中孕期筛查，最后根据早中孕期筛查结果进行综合风险分析，其检出率高达95%[17]。该筛查成本高，在临床应用中较难实施，如筛查结果为高风险孕妇希望尽快进行确诊检查，而低风险孕妇很可能不愿再参加中孕期筛查。酌情筛查是指根据孕早期筛查结果设定切割值，将孕妇分为高风险、临界高风险和低风险三组，对高风险组直接推荐进行产前诊断，低风险组则终止产前筛查，仅对临界高风险组继续进行孕中期筛查，然后整合早、中孕期筛查结果来决定是否需要进行进一步的产前诊断，其检出率为88%～94%[18]，因此被认为是目前最好的筛查策略。 4 染色体疾病产前超声筛查指标 近年来，超声软指标异常与染色体异常的关系，越来越引起关注，有研究发现染色体异常的胎儿，常伴有B超影像的异常。超声筛查已成为产前筛查不可或缺的一部分。有学者明确提出使用多个超声筛查指标与血清学筛查联合应用明显提高染色体异常胎儿的检出率，甚至可适当减少有创性产前诊断的比率。 4.1 胎儿颈项透明层（NT） NT是胎儿颈部皮下的无声带，位于皮肤高回声带与深部软组织高回声带之间，在孕11～13+6周NT增厚与很多染色体异常有关。目前公认的正常胎儿在11～13+6周时B超下的NT小于3 mm，有研究认为：NT对T21检出率为82%，其他染色体异常的检出率为78%。在孕早期10～13+6周，T21患儿NT明显增厚[19]。 4.2 胎儿颈部皱褶 胎儿颈部皱褶是指妊娠15～23周时胎儿颈后部皮肤的厚度。1985年Benacerraff等[20]首次报道中孕期超声检测颈皱褶增厚6 mm，患T21的危险性增加，胎儿颈部皱褶目前被认为是中孕期最灵敏、特异的筛查染色体异常胎儿的超声软指标，与正常胎儿相比，颈部皱褶增厚患T21的风险增加约17倍[21]。 4.3 超声Ⅲ级筛查 超声Ⅲ级筛查又称大排畸筛查，通常在孕18胎儿颈部皱褶24周所行超声检查，主要检测胎儿结构畸形，有以下常见的超声软指标，肠管强回声、心室强光点、肾盂宽度轻度扩张、脉络丛囊肿、鼻骨缺失或发育不良等。 4.3.1 肠管强回声 肠管强回声在中孕期发生率为0.2%～1.4%，有研究证实染色体异常胎儿有12.5%～21.8%出现有肠管回声增强，胎儿肠管回声增强使胎儿患T21的风险增高了5.5倍[22]。 4.3.2 心室内强回声点 心室内强回声点在中期妊娠发生率为1.5%～4.0%，大部分随着孕龄的增加而缩小，回声强度也逐渐减弱。有研究证实独立的心脏强回声指标使胎儿患T21的风险增加了4倍[23]。 4.3.3 轻度肾盂扩张 轻度肾盂扩张是指各孕龄肾盂前后径小于10 mm，不伴有肾盏的扩张。有研究认为肾盂轻度扩张使胎儿患T21的风险增加了1.5倍[24]。 4.3.4 脉络丛囊肿 约2%的胎儿在孕12～24周会出现脉络丛囊肿，不少学者认为胎儿脉络从囊肿与染色体异常有关，特别是T18。脉络膜囊肿对于T21是否有意义，目前意见尚不统一[25]。 4.3.5 鼻骨缺失或发育不良 唐氏儿易发生鼻骨缺失或发育不良，它结合NT及产前血清学筛查，可使产前筛查检查率提高到90%，胎儿鼻骨的产前检查可作为T21产前筛查的一个有效措施[26]。 5 产前筛查新技术无创DNA 1997年Lo等[27]首次报道发现母体外周血浆中存在胎儿游离DNA，近年来研究表明，母体外周血浆中胎儿游离DNA含量占全部游离DNA的5%～30%，新一代高通量测序技术可以检测到这些胎儿的游离DNA，检测准确率达到99%以上[28]，包括对21、13、18号非整倍体异常检测。适用人群包括血清学筛查显示为常见染色体非整倍体临界风险的孕妇；有介入性产前诊断禁忌证者，如：先兆流产、发热、有出血倾向、感染等孕妇；就诊时患者错过血清学筛查最佳时间，或错过常规产前诊断时机，但要求降低染色体疾病风险的孕妇。该技术因其具有非侵入性的优点，可避免流产，减少感染或母儿血型不合溶血等风险，具有诱人的应用前景[29]。但是无创DNA技术还存在着一些不足，考虑到T21、T18、T13发病率相对较低，虽然检出率很高，但价格高昂，需动辄上千元的筛查费用，此外，该技术检测范围有限，只能检测21、13、18号染色体非整倍体异常[30]，缺乏对其他染色体疾病的检测。随着技术的发展，该方法也逐渐成熟，希望无创DNA技术在不久的将来能够成为我国普遍使用的产前筛查方法之一。 综上所述，产前筛查的开展提高了染色体疾病的检出率，尤其对T21、T18、T13的筛查，显得尤其重要，选择合适的产前筛查方法，最大限度地筛查染色体异常胎儿，是目前预防染色体疾病、降低围生儿出生缺陷率、提高人口素质的重要手段之一，值得推广。 [参考文献] [1] 吴怡，程蔚蔚.出生缺陷概况及产前筛查[J].中国计划生育和妇产科，2016，8（1）：29-33. 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发表于 2018-8-18 20:10:31