2018丁苯酞对脑小血管病患者血管内皮功能及认知功能的影响

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　　【摘要】 目的：研究丁苯酞对脑小血管病（CSVD）患者血管内皮功能及认知功能的影响。方法：纳入符合CSVD诊断并按计划完成的脑小血管病患者，将患者随机分为对照组和试验组。对照组（46例）采用常规治疗，试验组（42例）在常规治疗基础上加服丁苯酞胶囊。流式细胞仪检测外周血EPCs数目；ELISA检测血清ICAM-1、ET-1水平；MoCA量表评估认知功能；Barthel指数评估日常生活活动能力，比较两组患者以上指标的变化情况。结果：治疗前，两组EPCs数目、ICAM-1及ET-1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗12周时，试验组EPCs数目高于对照组及治疗前，差异均有统计学意义（P http://
　　【关键词】 丁苯酞； 脑小血管病； 内皮祖细胞； 细胞间黏附分子-1； 内皮素-1
　　【Abstract】 Objective：To study the effect of Butylphthalide on vascular endothelial function and cognitive function in patients of cerebral small vessel disease（CSVD）.Method：Patients with small cerebral vasculopathy diagnosed according to CSVD and completed according to the plan were randomly divided into two groups：the control group and experimental group.The control group （46 cases） was received routine treatment，the experimental group （42 cases） was treated with Butylphthalide Soft Capsules on the basis of routine treatment.The number of EPCs was detected by flow cytometry，serum ICAM-1 and ET-1 levels were detected by ELISA，assessment of cognitive function by MoCA scale，Barthel index for assessment of activities of daily living，the changes of the above indexes in the two groups were compared.Result：Before treatment，there were no significant differences in the levels of EPCs，ICAM-1 and ET-1 between the two groups（P>0.05）.At 12 weeks of treatment，the number of EPCs was higher than that in the control group and before treatment，the differences were statistically significant（P  　　First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China
　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.36.001
　　脑小血管病（Cerebral small vessel disease，CSVD）属于常见的脑血管病[1]，随着神经影像学的发展，CSVD临床诊断率呈上升趋势[2]，对其防治的认识也显著提高[3]。目前我国CSVD占缺血性脑血管病的42.3%[4]，研究表明，CSVD是血管性认知功能障碍（VCI）的主要危险因素[5-6]，如何在患病早期进行有效治疗是医生一直需致力解?Q的难题。本研究采用随机单盲对照试验，探讨我国自主研发的Ⅰ类新药丁苯酞对CSVD患者血管内皮功能和认知功能的影响及可能的作用机制，为临床诊疗提供有力的依据。现报告如下。
　　1 对象与方法
　　1.1 研究对象 采用国际神经科学研究会诊断标准对CSVD的诊断共识，纳入于2015年2月-2017年
　　3月在本院就诊，符合CSVD诊断的非文盲患者120例，且所有患者治疗前没使用过任何治疗性的药物。排除标准：（1）存在颅内大血管病变；（2）存在其他原因引起的白质病变；（3）存在脑血管病以外的因素所致的认知功能障碍；（4）意识障碍、视听力障碍、失语及不能配合进行神经心理测试的患者；（5）患有严重器质性疾病；（6）正在服用其他药物可能会干扰药效评价者。采用随机、单盲、对照试验方法，将患者随机1∶1分组，并取得医学伦理委员会同意。其中，患者自愿配合治疗和遵嘱定时复诊，配合随访，能按照计划完成的患者试验组（42例），对照组（46例）。
　　1.2 方法
　　1.2.1 收集信息 两名医师在单盲状态下收集患者临床资料，包括病史、性别、年龄、文化程度、平均动脉血压。颈动脉彩色多普勒超声检测双侧颈动脉内膜厚度（IMT），取平均值。生化分析仪检测空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白（LDL-C）的水平。
　　1.2.2 治疗方法 两组患者均给予良好的缺血性脑血管病的基础治疗（抗血小板聚集及他汀类药物、控制高危因素）。试验组在对照组基础上给予丁苯酞软胶囊（生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批准文号：国药准字H20050299） 口服，200 mg/次，3次/d，连续服用12周。
　　1.2.3 质量控制 受试者出现以下情况将终止试验并剔除：（1）出现不良事件且可能与本试验方案有关；（2）未能按时复诊及随访过程中失访；（3）同时服用其他可能影响认知功能的药物。
　　1.2.4 检测方法 （1）流式细胞仪检测外周血EPCs水平。静脉血分离单个核细胞，加入膜抗体CD34+、CD133+单克隆抗体，应用流式细胞仪设定单个核细胞门，根据表面标记为CD34+/CD133+的细胞来确认EPCs数目。（2）ELIAS检测血清ICAM-1、ET-1表达水平。采用ELISA试剂盒（购自美国R&D公司）检测血清中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）及内皮素-1（ET-1）含量。
　　1.3 观察指标与评价标准 由经规范培训的医师对患者进行盲法评价：蒙特利尔认知评价量表（MoCA）评估认知功能（主要包括7个方面：视空间与执行力、命名、注意力、语言、抽象思维、延迟回忆、定向力），总分30分，教育年限比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　2.2 两组治疗前后血管内皮功能指标比较 与治疗前比较，两组治疗12周时外周血EPCs数目增加，血清ICAM-1及ET-1水平均降低，差异均有统计学意义（P0.05）；治疗12周时，试验组外周血EPCs数目高于对照组，血清ICAM-1及ET-1水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05），见表5。   　　2.5 两组安全性评估情况 试验组出现1例消化道不适、1例皮疹；对照组2例失眠。继续用药后不良反应均消失，无死亡及恶心等不良事件发生。
　　3 讨论
　　CSVD是指各种病因引起的颅内小动脉、微动脉、毛细血管及微小静脉的病理学改变[7-8]，最终出现一系列神经影像学改变和病理表现的综合征。由于CSVD的病变血管主要为终末血管，几乎没有侧支循环，一旦发生脑低灌注，所支配的白质区域出现难于逆转的缺血性损害，损伤神经纤维网络，最终引起认知功能障碍[9]。因此，早期干预及治疗，避免CSVD发展到不可逆的VaD阶段意义重大。
　　丁苯酞为活性成分为人工合成的消旋体dl-3-正丁基苯酞，通过阻断缺血性脑损伤的多个病理环节，已被证实可重构缺血区微循?h及改善脑灌注[10]，对缺血性脑损害具有较强的治疗作用[11-13]。动物实验发现，丁苯酞治疗VaD小鼠，能提高学习及记忆能力，认知功能得到改善[14]。一项随机双盲、安慰剂对照临床试验显示，丁苯酞治疗皮层下非痴呆性血管性认知障碍（VCIND）的有效性及安全性显著。本研究以治疗12周时，MoCA评分及Barthel指数作为认知功能疗效的判定。结果显示：试验组MoCA评分及Barthel指数均较治疗前有所提高，且优于对照组（P参考文献
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　　（收稿日期：2017-11-21） （本文?辑：张爽）