2018含马兜铃酸的中药导致肝癌高发?

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　　2017年10月18日，一篇探讨马兜铃酸及其衍生物与肝癌关系的论文发表在Science旗下子刊Science Translation Medicine上，引起广泛关注，一些说法也在网络、微信朋友圈里热传，“含马兜铃酸的中药是导致中国人肝癌高发的罪魁祸首”，甚至全盘否定中药，怎么看待这件事？本刊特邀请药学专业人士给予讲评。
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　　对马兜铃酸及其衍生物的致癌
　　马兜铃酸（AA）是一类硝基菲羧酸，天然存在于马兜铃科马兜铃属Aristolochia及细辛属Asarum等植物中，其主要的毒性成分为马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ，前者毒性更强。在马兜铃酸类衍生物对猪肾小管上皮细胞的毒性研究中发现，各衍生物毒性的强弱与其化学结构有关，硝基是马兜铃酸类衍生物中最主要的毒性基团，甲氧基和羟基的存在可以使马兜铃酸的毒性进一步加强。马兜铃酸在硝基还原酶的催化下，部分被还原为马兜铃内酰胺。马兜铃酸及其代谢产物马兜铃内酰胺都具有肾毒性。马兜铃酸能诱导肾小管上皮细胞转分化。马兜铃酸致突变和致癌毒性是由其代谢的中间产物马兜铃内酰胺的氮离子引起的，它具有很强的亲电能力，能与脱氧核糖核酸碱基环外氨基亲电结合，生成相应的加合产物，使RAS基因和P53基因发生突变，进而诱发肿瘤。马兜铃酸不但可以导致尿毒症，还会导致肾癌、膀胱癌、尿道上皮肿瘤等一系列肿瘤。
　　2008 年，国际癌症研究机构（IARC）将马兜铃酸列为 1 类致癌物，马兜铃酸类物质列为 2 类致癌物。2012 年，将所有的马兜铃酸类物质（马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物）升级成为 1 类致癌物。
　　在本文开始所提及的论文中，来自新加坡、美国与中国台湾等多个医学机构的研究人员，收集了来自中国（台湾、大陆）、日本、新加坡及欧美的1 400 余例肝癌标本，根据标本是否存在马兜铃酸诱导基因突变进行分类，利用全基因组和外显子组测序技术，对马兜铃酸导致的基因突变进行检测，发现台湾的 98 例肝癌病理样本，78% 具有马兜铃酸诱变的特征；大陆的 89 例肝癌标本中，有 47% 符合马兜铃酸基因突发特征；而在欧美，这一数字分别是 1.7% 和 4.8%。据此认为亚洲人群的肝癌和马兜铃酸产生的突变高度相关，而其中又以中国台湾及中国大陆最高，接触马兜铃酸可能会引起过去被认为由其他致癌因素导致的肝癌。
　　马兜铃酸肾病是怎么回事
　　1956 年，巴尔干的波斯尼亚、保加利亚、克罗地亚等地区流行一种“慢性间质性”肾炎，导致肾功能减退。当地很多农民患有这种疾病，但无人知晓病因。
　　1964年，国内曾有两例“急性肾衰竭”报道（吴松寒：木通所致急性肾功能衰竭2例报告），未引起重视。
　　20世纪八九十年代，比利时某诊所专门从事减肥治疗。1994年，陆续出现进行性肾间质纤维化者70例，其中30例为晚期肾衰竭，还有人罹患上尿路上皮癌。通过对汉防己甲素和马兜铃酸进行检验，发现12个粉防己样本中的11个含肾毒性、致癌的马兜铃酸，却未检出汉防己甲素，发现粉防己被广防己所取代。Vanherweghem JL等对在比利时布鲁塞尔肾病学中心进行透析治疗的患者进行流行病学调查发现问题，在Lancet首次报道中草药可引起进行性间质性肾纤维化，命名为Chinese-herb nephropathy（CHN）。CHN直译为中草药肾病，这个帽子有点大，明显给全体中药抹黑，也不利于中医药国际化，经过沟通，改称马兜铃酸肾病（AAN），系指一类由马兜铃酸所造成的急性或慢性肾小管间质疾病。
　　20世纪，国内外陆续发现，一些中药所含的马兜铃酸类成分可导致肾损害，甚至可致泌尿系统肿瘤。马兜铃酸的肾毒性作用与马兜铃酸的用量、用药时间长短有关，短期大剂量使用会直接引起急性肾小管上皮细胞坏死，发生肾间质纤维化，导致急性肾衰竭（关木通引起急性肾功能衰竭的剂量范围较大，在10～120克，多数为30克以上，甚至为60～120克，不少病例为患者自己超剂量使用）。长期小剂量使用导致慢性肾损害，肾功能本身受损或异常者使用含马兜铃酸的药物更易受损害。慢性肾衰竭大鼠对小剂量关木通的肾脏毒性作用的易感性增加，长期小剂量应用关木通可显著加速慢性肾衰大鼠肾脏损害进程。
　　龙胆泻肝丸风波及药事管理
　　2001年世界卫生组织提出对马兜铃酸药物的药物警戒。
　　2002年，美国食品和药物管理局下令禁止使用一切含有马兜铃酸的草药。
　　2003年2月23日新华社记者披露一封由张家瑞、马文祖等人写的信：服用北京同仁堂制药集团的龙胆泻肝丸，导致尿毒?Y，透析治疗维持生命。服用时间长的一至两年，短的两三个月，均按医嘱及药品说明书服用。
　　龙胆泻肝丸方出自李东垣，后世加了黄芩、栀子、甘草三味药，成为含龙胆草、栀子（炒）、黄芩、木通、车前子（盐炒）、当归（酒炒）、生地、柴胡、炙甘草、泽泻共10味药的方剂。泻肝胆实火，清三焦湿热。由于木通产量有限，1954年开始用关木通代替。
　　2003年的“龙胆泻肝丸”风波，导致国内对马兜铃肾病的高度重视，中国国家食品药品监督管理总局规定：自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝丸”严格按处方药管理；2003年4月1日发布《关于取消关木通药用标准的通知》国药监注[2003]121号，取消关木通药用标准，用木通替换关木通，国家标准处方务必于2003年6月30日前替换完毕。
　　2004年8月5日发布《关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知》国食药监注[2004]379号，取消广防己、青木香的药品标准，国家药品标准处方中含有广防己的2004年9月30日前替换为粉防己，国家药品标准处方中含有青木香的2004年9月30日前替换为土木香，凡2004年9月30日以后生产的中成药中仍含有广防己、青木香的，一律按假药查处。含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。   　　迄今，十三四年过去了，关木通、广防己、青木香都不再是中药了，只是野生植物！
　　警 示
　　本文开始所提文章中，研究人员通过病理标本测序的方法，产生相关性推测，探讨马兜铃酸的肝毒性，值得重视，但马兜铃酸是否就是引发亚洲和中国人肝癌的罪魁祸首或之一，仅靠该研究的结果还无法定论，还需要深入研究，加以完善、证实！为严谨起见，作者们还应该调查，这些肝癌样本患者是否服用过含有马兜铃酸的药品（即这些突变及致癌是不是真的由含马兜铃酸的药品所致），剂量和时间（致癌风险，诸如接触多大剂量的马兜铃酸可以诱发肝癌，揭示马兜铃酸这种致肝癌的量效关系；与马兜铃酸接触的患者中，有多大比例的患者，多长时间会出现肝癌）。另外，是否服用过含有马兜铃酸的中药的患者，都会发生其所宣称的基因突变？最后的疑问并不难以解答，因为在大陆任何一地，都可以从电子病历上找到海量的含AA中药的使用者，基因测序即可给予回答！
　　另一方面，中国是肝癌、肾癌大国。我国平均肝癌发病风险是欧美的 3～4 倍。以往，我们多把肝癌高发归咎于病毒性肝炎，特别是丙肝、乙肝的广泛传播和粮食不当贮藏（黄曲霉素）。尽管还不十分确定，这项研究也许揭示了另一种可能的肝癌病因。
　　至于网络中的一些内容，极少是由专业人员发布的，不少是有点依据却被非专业人员按照自己的解读发出的，少数则是被别有用心的人利用的。比如，2016年上半年，有微信提示公众说鱼腥草有毒，当菜吃会导致马兜铃酸肾病，着实引起一些骚动，作者曾在《家庭用药》2016年第8期撰文《鱼腥草与马兜铃酸肾病》，提醒公众科学看待。
　　鉴于由马兜铃酸导致的肾脏、肝脏损伤是不可逆、不可修复的，在国家尚未出台更严格的马兜铃酸药物管理措施之前，个人应该尽可能避免使用任何含马兜铃酸的药品。药物治疗根据具体用药人群和治疗目标，遵循“两害相权取其轻”原则。中医擅长复方入药，通过配伍、炮制等手段，发挥药性，抑制毒性。如果因病情需要使用，则不能因噎废食，完全拒绝，对疗效肯定或无替代药物者，患者必须严格?绦幸街觯?小剂量、短期使用，确保用药安全性。
　　我国的国家药品监管部门并没有将含有马兜铃酸的中药一棍子都打死并取消药品标准！经过风险获益评估，临床上还在合法使用部分含有低含量马兜铃酸的中药，如马兜铃、寻骨风、天仙藤、细辛等的饮片或成药。这些药物的注意事项中都增加了很多警示语，并按处方药管理。医生处方中使用这些药品，必须严格遵照药品说明书和中医药理论，谨慎确定剂量和疗程，并在定期复诊中注意检查和评估患者的肾功能；患者使用这些含马兜铃酸成分的药品时应该严格遵医嘱，并监测肝、肾功能。