[摘要] 目的 探?尿微量白蛋白（UmALB）、胱抑素C（Cys-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）及晚期糖基化终末产物（AGEs）四项指标对糖尿病早期肾功能损伤的临床价值。 方法 选择2015年12月～2016年12月符合标准的糖尿病患者120例，分为正常白蛋白尿组（NAU）37 例、微量白蛋白尿组（MIAU）44例和大量白蛋白尿组（MAAU）39例。选择同期30例健康体检人群为对照组（HC），比较各组UmALB、Cys-C、HbA1c、AGEs浓度水平及阳性率，并行方法学指标评价。 结果 ①四组患者一般资料无统计学差异（P>0.05）。②四组患者UmALB、Cys-C、HbA1c、AGEs浓度水平均有统计学差异（P http://
[关键词] 糖尿病肾病；晚期糖基化终末产物；血清胱抑素C；尿微量蛋白；糖化血红蛋白
[中图分类号] R446.12；R587.2；R692.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）33-0116-05
[Abstract] Objective To investigate the application value of four indices of urinary microalbumin（UmALB）， cystatin C（Cys-C）， glycosylated hemoglobin（HbA1c） and advanced glycation end products（AGEs） on early diabetic kidney injury. Methods 120 patients with diabetes who were in accordance with the standard from December 2015 to December 2016 were selected. Among them， there were 37 patients in the normal albuminuria group（NAU）， 44 patients in the microalbuminuria group（MIAU） and 39 patients in the macroalbuminuria group（MAAU）. 30 healthy people were selected as the control group（HC） during the same period of time. The concentration levels of UmALB， Cys-C， HbA1c， AGEs and the positive rate were compared between groups， and evaluation of methodological indicators was carried out. Results ①There was no statistically significant difference in general data between the four groups（P>0.05）. ②The concentration levels of UmALB， Cys-C， HbA1c and AGEs in the four groups were statistically different（P [Key words] Diabetic nephropathy； Advanced glycation end products（AGEs）； Cystatin C（Cys-C）； Urinary microalbumin（UmALB）； Glycosylated hemoglobin（HbA1c）
近年来随着临床疾病诊断和治疗不断进步，人均寿命相应延长，而受高热量饮食、高心理压力、低运动量等不良生活饮食结构和习惯影响，糖尿病发病率逐年上升。一项数据显示，中国成年人群糖尿病患病率估计为11.6%，在世界范围内高居首位[1]。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的慢性并发症，近年来发病率也呈上升趋势[2，3]。其主要由糖尿病微血管病变引起，以肾小球硬化为主要病理特征，伴或不伴肾小管和肾间质病变[4]。而糖尿病肾病初期，其临床症状较为隐匿，临床迫切需要能够使用一些灵敏度高、特异性好的检测指标，以便于早期监侧肾功能受损程度，帮助临床早期诊断和治疗肾脏疾病。本研究以糖尿病肾损伤相关的新型指标晚期糖基化终末产物（advanced glycation or glycoxidation end-products，AGEs）及传统的3种早期肾功能损伤评价指标微量蛋白（microalbuminuria，UmALB）、胱抑素C（cystain C，Cys-C）及糖化血红蛋白（heamoglobinA1c，HbA1c）为研究对象，对比不同检测指标在糖尿病肾病不同时期的变化，同时对各指标进行方法学指标评价，旨在为临床诊断建立寻求一种可靠的糖尿病早期肾功能检测方法。
1资料与方法
1.1 一般资料
随机选取2015年12月～2016年12月我院接受治疗的2型糖尿病患者120例。入选标准：①符合中国1型、2型糖尿病诊治指南[5，6]；②符合糖尿病肾病防治专家共识[7]。排除标准：①近期曾服用大量的糖皮质激素；②DM诊断前就已经有肾脏疾病、非酮症高渗状态或者糖尿病酮症酸中毒、各种肝炎、活动性的结核、其他急慢性的炎症和心肾功能不全等合并症，或近期内曾服用或注射过有肾毒性药物者；③有泌尿系统的感染或肾实质性病变而导致的尿常规阳性者；④甲状腺功能异常者。另选择30例同期健康体检者设为健康对照组（health control，HC）。糖尿病组男68例，女52例，平均年龄（53.70±14.07）岁；健康对照组男16例，女14例，平均年龄（52.20±13.44）岁。两组患者性别、年龄等一般资料对比无显著性差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 标本收集
①糖尿病患者和健康体检者空腹抽静脉血3 mL，以3000 r/min离心10 min，分离血清和血浆，血浆用于检测HbA1c，血清用于胱抑素C及糖基化终末产物检测；②尿微量蛋白检测：收集24 h尿液，混匀，记录24 h总尿液量，取5 mL，1000 r/min，离心10 min，取上清液用于检测，6 h内检测UmALB。所有操作严格按照说明书流程或步骤进行。
1.3 检测方法及仪器
尿微量蛋白采用胶乳增强免疫比浊法检测（美国BECKMAN DXC800型全自动生化仪及北京科美生物技术尿微量蛋白检测试剂盒）。糖化血红蛋白采用HPLC法检测（美国Bio-Rad D50型糖化血红蛋白分析仪及其糖化血红蛋白A1c检测试剂盒），正常范围：6%～9%。胱抑素C采用颗粒增强免疫比浊法检测（美国BECKMAN DXC800型全自动生化仪及其配套试剂盒），正常范围：0.51～1.09 mg/L。糖基化终末产物采用ELISA法检测（美国Thermo MULTISKAN MK3全自动多功能酶标仪及其AGEs ELISA试剂盒，CELL BIOLABS公司），正常范围：300 mg/24 h为大量白蛋白尿组（massive albuminuria，MAAU）。与健康体检对照组（healthy control，HC）对比，比较各组UmALB、Cys-C、HbA1c、AGEs浓度水平及阳性率，对UmALB、Cys-C、HbA1c、AGEs在糖尿病肾功能早期损伤诊断行方法学指标评价。
方法学指标[8]：灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100%；特异度=真阴性/（真阳性+假阴性）×100%；约登指数=（灵敏度+特异性）-1；符合率=（真阳性+真阴性）/（真阳性+真阴性+假阳性+假阴性）×100%；阴性预测值（NPV）=真阴性/（真阴性+假阴性）×100%；阳性预测值（PPV）=真阳性/（真阳性+假阳性）×100%。
1.5 统计学分析
所有数据均应用Excel 表格、SPSS17.0统计学软件分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，再进行LSD两两比较；计数资料组间比较采用χ2检验，以P0.05）。见表1。
2.2 各组患者UmALB、Cys-C、HbA1c及AGEs检测结果分析 四组患者UmALB、Cys-C、HbA1c、AGEs检测结果经方差分析均具有统计学差异（P0.05）。见表3。
2.4 UmALB、Cys-C、HbA1c及AGEs方法学评价
以患者24 h尿液检测微量白蛋白尿≥30 mg/24 h为早期肾功能损伤的诊断临界点，本研究四种检测指标方法学研究结果提示，AGEs检测指标具有较高的灵敏度、特异度、约登指数及符合率等，Cys-C指标在各方面次之，而常用的UmALB、HbA1c指标检测在方法学评价上均低于上述两种指标。见表4。
3讨论
糖尿病肾病是肾脏的病理性改变，主要是由糖代谢紊乱所引起，肾功能减退直至衰竭。有研究表明糖尿病患者死亡与糖尿病终末期肾病引起的肾功能衰竭有关，如果能够?取积极的治疗措施，则对糖尿病患者临床症状的改变有重大意义[9，10]。临床中将该种病理性损伤的发展分为5期，早期糖尿病肾病主要为前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。此时期大多数患者肾脏功能发生细微的病理变化，但无任何临床症状出现，较难被诊断发现。
目前临床对确诊的糖尿病患者主要通过监测尿常规血尿素及血肌酐排查DN。但这些指标灵敏度较差，易受到尿路感染、代谢物、药物、饮食、肌肉量和体表面积影响，且当GFR降至50%正常值时，Scr、BUN仍存在正常范围，不能很好地反映早期肾功能损伤情况。
UmALB是目前公认的早期DN检测诊断指标，是一种带负电荷的小分子蛋白，正常情况下仅有少量的UmALB被肾脏滤过。当患者有高血压或糖尿病存在时，肾脏血管会发生病变，肾脏滤过功能变化，尿液中出现渗漏的蛋白质。在本研究中，在MIAU组与MAAU组患者中其UmALB升高，与HC、NAU组患者相比具有显著增高（P9.0%则表明患者持续高血糖，可发生糖尿病肾病等并发症，其主要是通过使红细胞变形能力降低加重肾脏缺血、缺氧，使血管通透性增加，减少肾周围血管血流而增加肾小球滤过压，导致肾小球损害。在本研究中，在MIAU与MAAU组患者中，其HbA1c均>9.0%，提示患者存在DN的可能性大，且随着HbA1c升高，患者DN进展越快，与王佑清等[17]结果相一致。而HbA1c主要反映糖尿病较长时间血糖控制情况，其灵敏度也相对较低，往往需要同其他指标联合检测判断DN的发生。
近年来一些研究发现，长期高血糖环境下，葡萄糖分子与体内蛋白质发生非酶糖基化反应，形成不可逆的晚期糖基化终产物AGEs[18]。而高血糖环境下，体内积聚的AGEs可造成肾脏结构破坏和功能丧失，从而导致糖尿病肾病甚至尿毒症的发生发展[19]。AGEs对肾脏损伤、血流变动学改变、多元醇途径激活、细胞生长因子的作用均是引发DN的主要作用机制[20，21]。有研究报道在Ⅰ、Ⅱ型DM患者中，血清及组织中的AGEs水平明显高于非DM患者[22]，而在终末期肾病患者中的含量约为非肾病患者的2倍[23]。在本研究中，NAU患者AGEs明显高于HC患者（P 综上所述，不同程度的肾功能患者，其UmALB、Cys-C、HbA1c及AGEs的浓度均具有统计学差异（P参考文献]
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（收稿日期：2017-08-15）
发表于 2018-8-17 18:19:07