2018帕金森病手术:从探索走向光明

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　　自1890年开始有帕金森病的外科治??报道以来，历经一百余年的不懈努力，帕金森病的外科治疗方法由各种各样的神经切除、脑深部核团毁损术，转变为较为成熟的脑起搏器治疗。让我们一起走进历史，来看看外科治疗帕金森病的发展和演变过程。
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　　开放性神经外科阶段（1890 - 1947年）
　　在这个阶段，人们对帕金森病病理生理缺乏了解，只知道皮质脊髓束（即椎体系，从大脑运动皮质直接发出指令到达脊髓）控制着人体运动，因此外科医生怀疑帕金森病是皮质脊髓束受累所致。此时的手术可以说是“盲人摸象”，对皮质脊髓束各个部位进行外科干预。由于当时还没有立体定向技术，所以进行外科手术不得不通过开颅或打开椎管（开放性手术），切断皮质脊髓束中的某个部位神经传导路来改善帕金森病部分症状，此时的手术创伤大，运动传导路损伤往往会遗留各种神经功能障碍。
　　英国伦敦的霍斯利（Horsley）是最早开展外科治疗帕金森病的医生，他于1890年在著名的《英国医学期刊》杂志上报道了运动皮层切除术治疗帕金森病；1912年法国的勒理雪（Leriche）也报道了相似的皮层热凝治疗术，但是效果并不好。
　　1939年布西（Bucy）和凯斯（Case）对一例外伤性静止性震颤和意向性震颤患者进行了大脑运动皮层切除，震颤症状改善，仅残留轻偏瘫。虽然这位患者不是帕金森病，但是却启发了其他神经外科医生。其后一些医生开展了针对运动皮层的各种手术，但是到了20世纪50年代，对运动皮层的干预被彻底否定了，因为患者的震颤症状虽获得了一些改善，但是对于少动和僵硬症状几乎没有治疗效果，患者术后的生活质量没有改善，而且手术并发症还比较高。随后，医生们又展开了对皮质脊髓束其他位置的探索，但很快意识到，皮质脊髓束并不是合适的手术靶点。
　　后来研究发现控制人体运动的还有一个系统，那就是锥体外系。人体需要在椎体外系协同作用之下，活动才能做到平顺自如，帕金森病正是脑中的黑质细胞坏死，多巴胺分泌减少。多巴胺是椎体外系中一个很重要的神经递质，由于多巴胺的缺乏，导致椎体外系神经环路某些部位异常兴奋，从而表现出帕金森病症状。有了这个理论指导，1939年迈耶斯（Meyers）第一次经脑室入路对右侧椎体外系中的尾状核头进行切除，获得了比较良好的结果，12年后，他发表了38例手术患者2年随访结果，发现切除苍白球传出纤维对震颤、僵硬症状治疗效果最好。虽然这种手术有效率达到60%，但死亡率高达15.7%，所以该手术无法推广。
　　立体定向（闭合性）神经外科阶段
　　1.左旋多巴发明前的立体定向神经外科（1947-1969）
　　立体定向技术的发展，使得我们只在颅骨上钻一个小洞，通过穿刺针穿刺，即可精确地对脑深部结构进行手术成为可能。
　　1952年，美国的施皮格尔（Spiegel）和维斯（Wycis）第一次使用立体定向脑图谱，运用了改良的Clarke-Horsley定向仪在患者身上开展了立体定向穿刺。这类手术主要是通过穿刺针射频消融或冷冻达到对核团的毁损，因此也称毁损术。这一技术很快在世界范围内被广泛应用，进入立体定向功能神经外科时代。
　　这时苍白球内侧部及苍白球传出纤维再次被选作立体定向手术的靶点。但是很快，医生们发现针对苍白球传出纤维毁损治疗的效果并不理想，而针对苍白球内侧部的毁损却能显著改善震颤、僵直等运动症状。遗憾的是，苍白球内侧部并没有立即成为最被接受的靶点。因为在这期间，哈斯勒（Hassler）和里歇特（Riechert）对丘脑进行了很好的解剖研究，尝试了丘脑腹外侧核毁损术，1958年发现对患者震颤和僵直的改善效果很好，优于苍白球，而并发症较少，从而使丘脑毁损术在那个时代逐渐替代了苍白球毁损术。
　　2.左旋多巴时代（1969年后）
　　1969年左旋多巴问世了，其神奇的治疗效果一度让医生认为帕金森病可以从此治愈，这也导致大量的立体定向功能神经外科手术随即消失。但是随着左旋多巴长期使用后的各种缺点（症状波动、异动症、开关现象等）被逐渐认识，立体定向手术又开始快速地回归。
　　毁损术 这段时间，功能神经外科技术的发展并没有停滞，随着1972年CT和1985年磁共振的问世，脑组织内部结构由不可见变为影像学可见，立体定向功能外科精确性进一步增高，微电极记录技术的出现，为后来脑起搏器手术的发展做足了技术储备。到了1985年，莱蒂宁（Laitinen）以苍白球腹后内侧部作为靶点，治疗不适合丘脑毁损的患者，结果却获得了非常好的效果，81%的患者震颤完全消失，僵硬和少动改善了92%，并且抑制了药物引起的异动症和痛性肌张力障碍。然而，由于毁损术引起的脑出血并发症较多，毁损术是不可逆的，副作用比较大，尤其双侧的丘脑毁损很容易出现吞咽和语言的障碍，所以毁损术还是存在明显的固有瑕疵。
　　脑起搏器手术 脑起搏器是脑深部电刺激术（DBS）的俗称。脑起搏器最早出现在上世纪50～70年代，原本用于慢性中枢性疼痛的治疗。法国著名功能神经外科专家Benabid在进行丘脑腹中间核毁损术的时候，给予高频电刺激，发现可以抑制患者的震颤。受到这一现象启发后，1987年本那宾德（Benabid）在丘脑腹中间核植入脑起搏器电极，治疗特发性震颤，取得了与毁损术相似的神奇效果，而无毁损类似的副作用。
　　美国食品和药物管理局遂于1998年批准了脑起搏器治疗特发性震颤和帕金森病的震颤。2002年美国食品药品检验局批准脑起搏器治疗晚期帕金森病。到了2003年，Krack在《新英格兰医学》杂志发表了第一篇关于丘脑底核电刺激术后5年的长期随访结果，显示5年时仍能获得50%的运动症状改善。美国食品药品检验局于2003年批准了丘脑底核和苍白球内侧部脑起搏器植入治疗帕金森病的疗法。从此毁损术慢慢被脑起搏器所取代。
　　最近研究发现，帕金森病在出现运动并发症的早期即进行脑起搏器治疗有较大优越性。2013年发布在《新英格兰医学期刊》的一项随机研究数据显示，采用脑起搏器治疗帕金森病2年后，生活质量较术前平均提升了26%，85%的患者临床症状改善，61%的患者左旋多巴诱发的并发症得到改善，包括异动症和运动波动；而仅接受最佳药物治疗2年后，生活质量较2年前反而降低了1%，仅有36%的患者临床症状改善，13%的患者左旋多巴诱发的并发症恶化。随访2年，脑起搏器治疗的患者服用的药物较单纯药物治疗组更少。这一结果促进了治疗窗的前移，2016年美国食品药品检验局批准其治疗早期运动并发症患者。
　　鉴于本那宾德在脑起搏器治疗帕金森病方面的突出贡献，以及德隆（Delong）在基底节神经环路研究方面的突出贡献，他们于2014年同时获得有诺贝尔奖风向标之称的拉斯克奖。
　　时至今日，脑起搏器治疗帕金森病在全球已经治疗了超过14 000例患者，脑起搏器能够长期改善患者的震颤、僵直、少动症状，减轻药物并发症和服药量，遗憾的是目前都无法改善长期帕金森病中轴症状，如步态障碍、吞咽困难、语言障碍、平衡障碍等。但相信随着神经科学对于帕金森病发病机制的不断探索，治疗工具和方法不断更新，效果将会越来越好。
　　（胡小吾教授每周四全天有专家门诊）