2018左旋多巴的安全剂量,到底是多少?

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　　帕金森病治疗过程中一味增加左旋多巴用量，只会加大运动并发症的风险，作为帕金森病致残的重要因素之一，如何降低或预防运动并发症的发生呢？
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　　帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，给家庭和社会都带来了相当沉重的负担。左旋多巴一直是帕金森病药物治疗的金标准，但约70-80%患者在接受治疗后的5-10年间会出现运动并发症（症状波动和异动症），严重损害了患者的社会功能和生活质量。
　　运动并发症被认为是帕金森病致残的重要因素之一[1]，因此，降低或预防运动并发症的发生率一直是国内外治疗指南反复强调的重点。
　　1、左旋多巴与运动并发症
　　尽管产生运动并发症的原因并没有被完全阐述清楚，但目前普遍认为，左旋多巴半衰期短，仅90分钟左右，多次服药的情况下血药浓度易波动，以及个体之间胃肠吸收和血脑屏障传输功能存在差异，这些均会导致药物不连续作用，进而导致运动并发症的发生。
　　高剂量使用左旋多巴、病程较长、发病年纪较早都是导致运动并发症的高风险因素[2]。Olanow等人进行的一项大规模的研究[3]显示，对异动症来说，最重要的风险因素依次为发病年纪轻，左旋多巴剂量高，低体重等。
　　想要控制运动并发症，发病年纪，病程进展这些都难以把握，唯独左旋多巴的使用，是最为容易也最应引起医务人员重视的因素。
　　2、安全剂量到底是多少？
　　既然左旋多巴剂量是运动并发症的风险因素，那么左旋多巴的安全剂量究竟应该是多少呢？
　　Olanow的研究[3]将帕金森患者分成四组：
　　? 小于400mg/天
　　? 400mg/天
　　? 400-600mg/天
　　? 大于600mg/天
　　发现400mg适合作为一个风险临界值，应尽量避免大于400mg/天。
　　■ 那是不是只要小于400mg/天就安然无恙了呢？
　　显然并不是那么简单，体重为50kg的女性和100kg的男性服用等量药物，产生的效果和副作用肯定有所区别。研究也进一步指出，体重也是运动并发症危险因素之一，对于体重较轻的患者，4mg/kg/天是合适的风险临界值，而不是简单的控制在400mg/天就可以了。
　　众所周知，中国人的体重普遍低于欧美人，体重超过100kg的人明显少于欧美，套用400mg/天指导国人用药可能就不是那么合适了。
　　■ 那么国人的左旋多巴安全剂量又该如何计算呢？
　　国内著名帕金森病领域专家冯涛教授的团队进行了这方面的研究[4-5]发现：
　　? 左旋多巴等效剂量387.5mg/天是区别异动症组和非异动症组的左旋多巴安全剂量
　　? 275mg/天或4.2mg/kg/天则应被视为剂末现象的安全剂量
　　比较国内外研究数据可以看到：
　　? 以单位体重计算：国外数据（4mg/kg/天）和国内数据（4.2mg/kg/天）非常接近
　　? 以总剂量计算：数据却相差很大（400mg/天和275mg/天）
　　中国患者体重整体上明显低于欧美患者，即使控制在400mg/天的剂量下，也可能已经大大超过了实际的安全剂量，因此中国患者在给予左旋多巴时或应同时把单位体重等因素考虑在内才更为合适。
　　3、如何正确使用左旋多巴？
　　综合国内外研究来看，左旋多巴剂量对运动并发症的发生有重要影响。当临床控制效果不佳时，医生通常会增加左旋多巴剂量。但是如果已经给到患者安全剂量上限，效果依然不佳那该怎么办呢？
　　■ 继续增加用量？
　　这样能不能控制病情不确定，但是可以确定的是运动并发症的风险一定会增加，极有可能得不偿失。
　　■ 不增加用量那又该怎么办呢？
　　指南推荐的方案之一就是可以加用吡贝地尔等长半衰期的多巴胺受体激动剂（DR激动剂）。
　　左旋多巴半衰期短是产生运动并发症的重要原因之一，而吡贝地尔这类长半衰期药物恰恰可以避免对纹状体突触后膜的DR产生脉冲样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。同时其副作用与复方左旋多巴相当，但其症状波动和异动症发生率更低，可以与左旋多巴有效互补[6]。
　　当左旋多巴用量不宜继续增加时，联合使用吡贝地尔等长半衰期DR激动剂可以提升治疗效果，不会增加运动并发症风险，而且性价比又高，无疑是最佳选择之一。
　　4、总结
　　在帕金森病治疗过程中，一味增加左旋多巴用量，只会加大运动并发症的风险，使病情更加复杂到难以控制。因此在使用左旋多巴过程中，要考虑中国人体重等实际情况，将275mg/天或4mg/kg/天作为安全剂量可能更为合适，而不是简单套用欧美400mg/天的标准。
　　此外需要注意的是，在左旋多巴用量达到安全剂量上限后，不宜再继续增加用量，可以积极合理的使用长半衰期DR激动剂，尤其可以优先考虑吡贝地尔这类成本效益更优的产品[7]，达到在提升治疗效果的同时更有效控制风险，造福广大患者。
　　参考文献：
　　[1] 刘振国，万赢；帕金森病运动并发症的治疗策略与挑战；中国神经免疫学和神经病学杂志，2012，19（5）：328-331.
　　[2] Werner Poewe，et al.；Parkinson Disease；Nature Reviews Disease Primers；2017，Mar 23.
　　[3] C.Warren Olanow et al.；Factors Predictive of the Development of Levodopa-Induced Dyskinesia and Wearingp-Off in Parkinson’s Disease；Mov Disord.2013 Jul；28（8）：1064-1071.
　　[4] 陈慧敏等；帕金森病异动症危?U因素及左旋多巴安全剂量的数据驱动分析；中华老年心血管病杂志，2017，19（8）：789-792.
　　[5] 陈慧敏等；帕金森病患者剂末现象的危险因素和左旋多巴安全剂量；中华医学会第十八次全国神经病学学术会议论文汇编，PU-0677.
　　[6] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组；中国帕金森病治疗指南（第三版）；中华神经科杂志，2014，47（6）：428-433.
　　[7] Chikina E S，et al.Cost-effectiveness of pramipexole compared with piribedil in early Parkinson’s disease patients.Value in Health，2005，8（3）：321.
　　来源：医学界