摘 要 糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy， DR）是糖尿病的微血管并发症之一，也是使人失明的主要原因之一，对其早期诊断具有重要的临床意义。传统的眼底彩照和眼底荧光血管成像术是DR诊断的金标准方法。近年来新出现的超广角眼底彩照、超广角眼底荧光血管成像术能较传统的眼底彩照和眼底荧光血管成像术更易发现DR周边的视网膜损害，而应用光学相干断层扫描术、光学相干断层扫描血管成像术则有助于眼底微动脉瘤、视网膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿等病变的诊断、评估和随访。多种影像学检查手段相结合有助于DR病变的范围、严重程度的定量评估。
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关键词 糖尿病性视网膜病变 超广角眼底彩照 超广角眼底荧光血管成像术 光学相干断层扫描血管成像术
中图分类号：R770.43； R774.1； R587.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）23-0012-03
Progress of imaging diagnosis in diabetic retinopathy
WANG Ruonan， XU Xun*
（Department of Ophthalmology， Shanghai General Hospital， Shanghai Jiao Tong University； Shanghai Key Laboratory of Ocular Fundus Disease； Shanghai Engineering Center for Visual Science and Photomedicine， Shanghai 200080， China）
ABSTRACT Diabetic retinopathy （DR）， one of the microvascular complications of diabetic mellitus， is one of the leading causes for visual impairment and blindness. Early diagnosis of DR is of great clinical significance. Traditional fundus photography and fluorescein angiography have been used as a golden standard for DR diagnosis. Ultra-widefield fundus photography and fluorescein angiography developed recently are more suitable for the detection of peripheral lesions of DR. Optical coherence tomography and its angiography are beneficial for the diagnosis， assessment and follow-up study of microaneurysm， retinal neovascularization and diabetic macular edema. The combination of various imaging examinations is helpful to the quantification and evaluation of the extension and severity of DR.
KEY WORDS diabetic retinopathy； ultra-widefield fundus photography； ultra-widefield fundus fluorescein angiography；
optical coherence tomography angiography
糖尿病性?网膜病变（diabetic retinopathy， DR）是糖尿病的微血管并发症之一，是发达国家工作人群失明的首要原因[1]。据估计，到2030年全世界将有约3.6亿人罹患糖尿病[2]。我国目前的糖尿病患病率为9.7%，约有9 400万人罹患糖尿病[3]。DR主要分为两种类型：非增殖期DR（non-proliferative DR， NPDR）和增殖期DR（proliferative DR， PDR）。NPDR分为轻度、中度和重度，无或仅有轻微的临床表现，眼底可见微血管瘤、视网膜静脉扩张、浅层或深层出血、硬性渗出、棉绒斑和后极部视网膜水肿等。随着病变进展，NPDR可发展为PDR，出现眼底新生血管、玻璃体积血和视网膜前出血等症状。
目前，DR的诊断主要依靠检眼镜、眼底彩照、眼底荧光血管成像术（fundus fluorescein angiography， FFA）、光学相干断层扫描术（optical coherence tomography， OCT）和OCT血管成像术（OCT angiography， OCTA）等检查方法。FFA广泛用于DR诊断，是诊断DR的金标准方法。频域OCT能提高图像的分辨率、减弱斑点噪声，进而清楚地显示视网膜的层次结构，反映视网膜组织及其血管的一些损害。OCTA是一种快速、无创的检查方法，能对视网膜浅层、深层和黄斑区域的血管进行三维成像[4]。本文概要介绍DR诊断的主要方法及其研究进展。
1 眼底彩照
眼底彩照用于DR的初筛及其严重程度的分级评估已有30多年的历史，目前临床上主要采用“早期治疗糖尿病性视网膜病变研究”（Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study， ETDRS）制定的7个标准视野（7 standard field， 7SE）来进行DR诊断及其分级[5]。7SE包含视盘、中央黄斑、黄斑颞侧以及颞上、颞下、鼻上和鼻下4个象限，占约30%的视网膜面积，即仍有一部分周边视网膜观察不到。为了解决这个问题，2000年欧堡公司推出了超广角眼底彩照，后者能在不需扩瞳和接触眼睛的情况下就观察到82%的眼底视野，诊断DR的灵敏度和特异度平均都达76%[6]，很好地克服了传统眼底彩照存在视野盲区的缺陷。 Kernt等[7]比较了34例DR患者的超广角眼底彩照和传统眼底彩照的图像质量，认为两者的图像质量一致，但前者还能反映更多的周边视网膜的情况。Hussain等[8]应用超广角眼底彩照对1 024例糖尿病患者进行检查，发现65例患者有DR的眼底表现，其中仅1例患者的眼底彩照图像质量较差。Silva等[9]应用超广角眼底彩照和传统眼底彩照对100例糖尿病患者的200只眼睛进行了长达4年的观察和比较，发现周边视网膜损害是NPDR进展、甚至发展??PDR的高危因素，且其与糖尿病的严重程度和患者的糖化血红蛋白水平无关。
2 FFA
FFA是目前诊断DR的金标准方法，能显示视网膜血管异常，有利于评估视网膜缺血程度[10-11]。应用FFA还能观察到表现为点状强荧光的微动脉瘤、表现为低荧光的无灌注区和由于黄斑缺血导致的中心凹无血管区扩大（fovea avascular zone， FAZ）。此外，FFA还能用来评估眼底血管畸形和新生血管情况，有利于DR的诊断及其分级，并及时采取相应的治疗措施。不过，单张FFA图像仅能观察到30° ～ 50°的眼底视野范围，采用ETDRS制定的7SE也只能显示75°的眼底视野范围，不能显示周边视网膜的情况。而应用近几年发展起来的超广角FFA能最大观察到200°的眼底视野范围，较传统FFA更易显示周边视网膜的微血管病变情况[12]。
Wessel等[13]应用超广角FFA和传统FFA的7SE对118例糖尿病患者的218只眼睛进行了检查和比较，发现应用超广角FFA能观察到的视网膜面积平均为7SE的 3.2倍，无灌注区面积为7SE的3.9倍，新生血管区面积为7SE的1.9倍，周边光凝区面积为7SE的3.8倍。此外，有10%的患者眼睛在7SE图像中没有任何表现，而在超广角FFA图像中能观察到无灌注区和新生血管区。Wessel等[14]还应用超广角FFA对70例未接受任何治疗的DR患者的122只眼睛进行了检查，发现周边视网膜缺血与糖尿病性黄斑水肿的发生密切相关。Fan等[15]的研究也得出了相同的结论。因此，应用超广角FFA对DR患者进行随访有利于早期发现其眼底周边的视网膜损害，从而及时予以全视网膜激光光凝或抗新生血管治疗，预防视网膜新生血管或黄斑水肿发生，延缓DR进展。
虽然FFA和超广角FFA诊断DR的灵敏度和特异度很高，但FFA仅能显示视网膜浅层血管，对视网膜深层毛细血管网的显示能力不佳[16]。此外，FFA和超广角FFA都为有创检查方法，检查操作时间长、费用高，部分患者对荧光剂过敏，且不宜用于肾功能不佳或有严重心血管疾病的患者。这些缺陷在一定程度上限制了FFA和超广角FFA的临床应用。
3 OCT和OCTA
OCT是一种快速、无创的检查方法，能清楚地显示视网膜横切面的层次结构。Ozkaya等[17]应用OCT测量了60只健康人眼睛和96只糖尿病患者眼睛的中心凹、中心凹鼻侧750 μm和中心凹颞侧750 μm处光感受器外节段的厚度，发现DR患者光感受器外节段的厚度明显低于健康人。OCT能用于诊断DR患者的糖尿病性黄斑水肿，此具有重要临床价值。糖尿病性黄斑水肿在OCT图像上表现为视网膜的增厚、隆起和层间积液，视网膜内、下出现低反射的液性空腔；中心凹消失，出现囊样低反射空腔[10]。OCT也能用于观察视网膜上的硬性渗出、深层出血、棉绒斑、视网膜前膜和玻璃体视网膜牵拉等情况。
OCTA也是一种快速、无创的检查方法，且不需注射荧光剂，系通过捕获血管内红细胞的运动来显示视网膜和脉络膜血管内的血流情况，对血管进行三维成像。Ishibazawa等[18]应用OCTA和FFA对25例DR患者的40只眼睛进行了检查、比较，发现经FFA图像发现的黄斑区旁的微动脉瘤在OCTA图像上表现为膨大的呈囊状或梭状的毛细血管，经FFA图像发现的无灌注区在OCTA图像上表现为无或仅有稀少的毛细血管。OCTA图像还能清楚地显示视盘的新生血管。Ishibazawa等[19]还应用OCTA和FFA对40只PDR眼睛的视盘和其他区域的新生血管情况进行了形态学观察和比较，发现未接受过激光治疗的PDR眼睛视盘和其他区域的新生血管有微小血管增殖的现象显著多于已接受过激光治疗的PDR眼睛，认为OCTA图像上显示的微小血管增殖现象是新生血管活动性的表现。因此，OCTA图像亦能用于评估PDR眼睛新生血管的活动性。
应用OCTA不仅能直观地显示微动脉瘤、新生血管和血管畸形，还能定量测量FAZ、血管密度、大血管间的间隔和小血管间的间隔。Freiberg等[20]应用OCTA对DR患者和健康人的FAZ进行了测量，发现与健康人相比，DR患者的黄斑拱环不完整，FAZ面积增大。Bhanushali等[21]应用OCTA对122例DR患者的209只眼睛和31名健康人的60只眼睛进行了上述4个指标值的定量测量和比较，发现与健康人相比，DR患者的FAZ面积增大、血管密度降低、大小血管间的间隔增宽，尤其是大血管间的间隔增宽较血管密度降低更具DR诊断价值。Dimitrova等[22]的研究也得出了相同的结论。因此，应用OCTA能通过测量上述指标值来鉴别DR患者和健康人。
此外，OCTA还能用于评估糖尿病性黄斑病变区域的缺血情况。Bradley等[23]应用OCTA和传统FFA对24例DR患者的眼睛进行了检查、比较，黄斑病变区域的缺血程度依据ETDRS的标准分级，发现这两种检查方法的结果具有较高的一致性，且发现旁中心凹血流指数与黄斑病变区域的缺血程度密切相关。Chen等[24]应用OCTA对48例2型糖尿病、但无DR的患者和19例轻度DR患者进行影像学检查，并构建分形维数来检测糖尿病患者视网膜血管的早期改变情况，结果发现视网膜深层毛细血管丛分形维数的改变有提示早期DR的趋向。
当然，OCTA也有局限性，因为其成像对血液流速有一定的要求，能探测到的最低流速被称为灵敏度阈值，低于该阈值流速的血管不能显示。Parravano等[4]应用频域OCT和OCTA对60例无黄斑水肿的NPDR患者的眼睛进行了检查和比较，发现在频域OCT图像上呈低反射的微动脉瘤经OCTA图像的检出率较低，认为低反射的微动脉瘤的血液流速低于OCTA的灵敏度阈值，也有可能是微动脉瘤内仅有血浆而没有红细胞所致。此外，由于不使用荧光剂，应用OCTA观察视网膜血管屏障功能的价值亦有所降低。 4 ?Y语
目前，临床上主要依赖眼底彩照和FFA诊断DR，虽然诊断的特异度较高，但观察范围有限，而近几年来出现的超广角眼底彩照、超广角FFA则能帮助发现周边视网膜损害；应用OCT能清楚地观察视网膜层间结构、监测糖尿病性黄斑水肿；应用OCTA能快速、无创地发现微动脉瘤和新生血管等病变，还能定量测量相关参数值。当然，每种检查方法都有自己的优势和局限性，临床上可先使用眼底彩照或超广角眼底彩照筛查DR，对可疑者再应用FFA或超广角FFA进行确诊、分级。若患者对FFA或超广角FFA检查不能耐受，可改用OCTA检查。对需评估或随访新生血管活动性的患者，也须用OCTA检查。对有可疑糖尿病性黄斑水肿患者，应应用OCT进行评估和随访。
参考文献
[1] Nentwich MM， Ulbig MW. Diabetic retinopathy ― ocular complications of diabetes mellitus [J]. World J Diabetes， 2015， 6（3）： 489-499.
[2] Schottenhamml J， Moult EM， Ploner S， et al. An automatic， intercapillary area-based algorithm for quantifying diabetesrelated capillary dropout using optical coherence tomography angiography [J]. Retina， 2016， 36（Suppl 1）： S93-S101.
[3] Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China [J]. N Engl J Med， 2010， 362（12）： 1090-1101.
[4] Parravano M， De Geronimo D， Scarinci F， et al. Diabetic microaneurysms internal reflectivity on spectral-domain optical coherence tomography and optical coherence tomography angiography detection [J]. Am J Ophthalmol， 2017， 179： 90-96.
[5] Kiss S， Berenberg TL. Ultra widefield fundus imaging for diabetic retinopathy [J]. Curr Diab Rep， 2014， 14（8）： 514.
[6] Friberg TR， Pandya A， Eller AW. Non-mydriatic panoramic fundus imaging using a non-contact scanning laser-based system [J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging， 2003， 34（6）： 488-497.
[7] Kernt M， Pinter F， Hadi I， et al. [Diabetic retinopathy： comparison of the diagnostic features of ultra-widefield scanning laser ophthalmoscopy Optomap with ETDRS 7-field fundus photography] [EB/OL]. [2017-08-13]. https：//www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/？term=Ophthalmologe%2C+2011%2C+108（2）%3A+117.
[8] Hussain N， Edraki M， Tahhan R， et al. Telemedicine for diabetic retinopathy screening using an ultra-widefield fundus camera [J/OL]. Clin Ophthalmol， 2017， 11： 1477-1482 [2017-08-13]. https：//www.dovepress.com/getfile.php？fileID=37932.
[9] Silva PS， Cavallerano JD， Haddad NM， et al. Peripheral lesions identified on ultrawide field imaging predict increased risk of diabetic retinopathy progression over 4 years [J]. Ophthalmology， 2015， 122（5）： 949-956.
[10] Bandello F， Corbelli E， Carnevali A， et al. Optical coherence tomography angiography of diabetic retinopathy [J]. Dev Ophthalmol， 2016， 56： 107-112.
[11] Cennamo G， Romano MR， Nicoletti G， et al. Optical coherence tomography angiography versus fluorescein angiography in the diagnosis of ischaemic diabetic maculopathy [J]. Acta Ophthalmol， 2017， 95（1）： e36-e42. [12] Bae K， Lee JY， Kim TH， et al. Anterior diabetic retinopathy studied by ultra-widefield angiography [J]. Korean J Ophthalmol， 2016， 30（5）： 344-351.
[13] Wessel MM， Aaker GD， Parlitsis G， et al. Ultra-wide-field angiography improves the detection and classification of diabetic retinopathy [J]. Retina， 2012， 32（4）： 785-791.
[14] Wessel MM， Nair N， Aaker GD， et al. Peripheral retinal ischaemia， as evaluated by ultra-widefield fluorescein angiography， is associated with diabetic macular oedema [J]. Br J Ophthalmol， 2012， 96（5）： 694-698.
[15] Fan W， Wang K， Ghasemi Falavarjani K， et al. Distribution of nonperfusion area on ultra-widefield fluorescein angiography in eyes with diabetic macular edema： DAVE study [J]. Am J Ophthalmol， 2017， 180： 110-116.
[16] Samara WA， Shahlaee A， Adam MK， et al. Quantification of diabetic macular ischemia using optical coherence tomography angiography and its relationship with visual acuity [J]. Ophthalmology， 2017， 124（2）： 235-244.
[17] Ozkaya A， Alkin Z， Karakucuk Y， et al. Thickness of the retinal photoreceptor outer segment layer in healthy volunteers and in patients with diabetes mellitus without retinopathy， diabetic retinopathy， or diabetic macular edema[J]. Saudi J Ophthalmol， 2017， 31（2）： 69-75.
[18] Ishibazawa A， Nagaoka T， Takahashi A， et al. Optical coherence tomography angiography in diabetic retinopathy： a prospective pilot study [J]. Am J Ophthalmol， 2015， 160（1）： 35-44.e1.
[19] Ishibazawa A， Nagaoka T， Yokota H， et al. Characteristics of retinal neovascularization in proliferative diabetic retinopathy imaged by optical coherence tomography angiography [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2016， 57（14）： 6247-6255.
[20] Freiberg FJ， Pfau M， Wons J， et al. Optical coherence tomography angiography of the foveal avascular zone in diabetic retinopathy [J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol， 2016， 254（6）： 1051-1058.
[21] Bhanushali D， Anegondi N， Gadde SG， et al. Linking retinal microvasculature features with severity of diabetic retinopathy using optical coherence tomography angiography [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2016， 57（9）： OCT519-OCT525.
[22] Dimitrova G， Chihara E， Takahashi H， et al. Quantitative retinal optical coherence tomography angiography in patients with diabetes without diabetic retinopathy [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2017， 58（1）： 190-196.
[23] Bradley PD， Sim DA， Keane PA， et al. The evaluation of diabetic macular ischemia using optical coherence tomography angiography [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2016， 57（2）： 626-631.
[24] Chen Q， Ma Q， Wu C， et al. Macular vascular fractal dimension in the deep capillary layer as an early indicator of microvascular loss for retinopathy in type 2 diabetic patients[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2017， 58（9）： 3785-3794.
发表于 2018-8-16 20:43:00