2018特发性膜性肾病发病机制的研究进展

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　　摘要：特发性膜性肾病是引起成人肾病综合征的常见病理类型之一，近年发病率逐渐上升。特发性膜性肾病病因不明，发病机制复杂，早诊断、早治疗是改善患者预后的有效措施。笔者结合近年来IMN发病机制的研究进展，对IMN的发病机制进行综述。
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　　关键词：特发性膜性肾病；发病机制；研究进展
　　中图分类号：R256.5文献标志码：A文章编号：1007-2349（2017）11-0077-04
　　特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一种以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿或无症状性蛋白尿为临床表现的原发性肾小球疾病，是引起成人肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）常见病理类型之一[1]。IMN约占膜性肾病（membranous nephropathy，MN）的75%，目前病因不明，研究发现可能与环境因素、遗?饕蛩丶盎?体自身免疫系统密切相关。近年来研究表明，IMN发病呈年轻化趋势，发病率逐年上升。其原因可能与IMN诊断水平的提高或与外界环境污染有关[2]。目前关于IMN发病机制的研究主要集中在特定抗原、抗体亚型、补体活化、足细胞调节等方面。笔者结合近年来IMN发病机制的研究进展，对IMN的发病机制进行综述。
　　1特定抗原
　　1.1靶抗原1959 年Heymann等[3]成功研制出了Heymann 肾炎（Heymannnephropathy，HN）模型，其病理和临床表现完全与人类MN相似，是经典的MN模型。从此开启了MN发病机制的研究。1982年，Kerjaschki等[4]在HN小鼠的肾小球基底膜内皮下足细胞膜沉淀物中发现一种分子量为330kd的糖蛋白-抗megalin，是低密度脂蛋白受体成员，为鼠MN的靶抗原。遗憾的是，研究发现人肾小球足细胞并无megalin蛋白表达[5]，但该模型为后续探索人MN 免疫机制及自身抗体的研究奠定了基础。
　　1.1.1中性肽链内切酶（NEP）2002年，Debiec等[6]在母婴间同种异体免疫反应导致的新生儿MN血清中，发现人MN的相关抗体-中性内切酶（NEP）抗体，从而证实了人类MN 靶抗原的存在。研究组进一步通过肾脏病理检查确诊为新生儿MN，对其病因进行分析认为可能是该患儿母亲体内缺乏NEP，母体怀孕期间产生了针对NEP 的抗体，NEP 抗体经胎盘进入胎儿体内，与胎儿肾小球足细胞上的NEP 抗原结合，在局部形成原位免疫复合物，激活补体，损伤足细胞，从而发生病理改变，导致新生儿MN[7]。NEP 致病抗原是第一个被发现的人类足细胞自身抗原，然而它并不参与成人IMN 致病[6]。
　　1.1.2M型磷脂酶A2受体（PLA2R）2009年，Beck等[8]对成人IMN患者的血清检测时发现，70%患者血清中检出抗PLA2R抗体阳性，而在SMN及其他原发性肾小球疾病并未检出。据此认为PLA2R可能是成人IMN的主要抗原之一，PLA2R抗体有可能是成人IMN的特有抗体。Qin和周广宇等[9-10]进一步研究发现，PLA2R在肾脏中主要表达于肾小球足细胞的胞膜上，而不表达于其他肾小球细胞；此外，血清抗PLA2R抗体滴度与血清白蛋白水平呈负相关，与尿蛋白程度呈正相关。Hoxha等[11]研究发现，患者血清抗PLA2R抗体滴度越高，尿蛋白排泄量越大，血浆白蛋白水平越低，肾功能进展程度越快。同时对抗PLA2R抗体滴度的水平检测，可以判断疾病的进展程度及评价药物治疗效果，抗体滴度较前降低，病情缓解明显，反之较差[12]。因此检测循环血中的抗PLA2R抗体水平不仅有助于对IMN的活动性做出评估，而且对IMN的诊断、预后转归、治疗具有重要意义。特别是对于老年人不愿或不能耐受肾穿刺检查或存在有明显肾穿刺检查禁忌症患者意义尤大。近年在遗传学方面的研究，发现了PLA2R基因多态性是IMN 发病的独立危险因素[13-14]。
　　1.1.31型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）2014 年，Tomas等[15]对154例抗PLA2R抗体阴性的IMN患者血清检测过程中发现，15例（约9.7%）患者体内存在抗THSD7A抗体，免疫荧光染色提示THSD7A表达于足细胞，而在血清抗PLA2R抗体阳性的IMN患者体内均未检测到THSD7A抗体，从而发现THSD7A为IMN 的另一靶抗原。但研究证实，THSD7A与PLA2R介入引发的MN发病机制是不同的。有研究报道，欧美IMN患者中THSD7A的阳性率为3%，日本IMN患者中阳性率为9.1%[16]，由于THSD7A检出率低，因此特异性较低，对IMN患者诊断效能较差。
　　1.2循环抗原
　　1.2.1醛糖还原酶（AR）和超氧化物歧化酶（SOD2）2010年，Prunotto等[17]在3例IMN患者血清中检测到特异性的抗AR和抗SOD的IgG4抗体。通过电镜在肾组织标本中观察到抗AR-IgG4、抗SOD2-IgG4和C5b-9膜攻击复合物沉积于肾小球足突电子致密物中。用过氧化氢处理体外培养的足细胞，发现细胞膜表面大量表达着SOD。因此研究者们推测AR和SOD是IMN的致病抗原之一，并且在氧化应激状态下足细胞表面可大量表达SOD。然而进一步发现这两种抗体对IMN 不具有特异性[18]。
　　1.2.2α-烯醇化酶2011年，Bruschi等[19]在部分IMN患者血清中检测到与α-烯醇化酶相对应的IgG4 抗体，并且在肾小球基底膜及上皮细胞下、足细胞胞浆内均检测到α-烯醇化酶，并与IgG4、C5b-9沉积于电子致密物中。由此推测α-烯醇化酶也可能是IMN的靶抗原之一，但α-烯醇化酶对于IMN的特异性较低，在其他自身免疫性疾病中也可被检出。
　　1.3外源性抗原
　　1.3.1阳离子化牛血清白蛋白（BSA）2011年，Debiec等[20]在部分IMN患者血清中测得高浓度的牛血清白蛋白（BSA）及牛血清白蛋白抗体，特别是测得儿童（  　　2抗体亚型
　　机体抗感染免疫的主要抗体为免疫球蛋白G（IgG），其在人体发挥着重要的免疫功能，然而IgG一旦与自身抗原结合，反而具有加强组织损伤的作用。IgG依据其分子结构的不同，分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四个亚型，目前研究发现IgG4是IMN相关靶抗原（AR、SOD2、α-烯醇化酶、PLA2R、THSD7A）自身抗体的主要抗体亚型[21-22]，而其他IgG亚型表达相对较少。而新生儿同种异体MN抗体亚型则以IgG1为主，其通过形成NEP-IgG1免疫复合物从而激活补体经典系统，造成足细胞损伤，累及肾脏。且发现只有同时产生IgG4和IgG1才会出现蛋白尿，如果仅产生IgG4型抗体，并不会引起蛋白尿[23]。相比之下，在SMN（如SLE、HBV-MN、肿瘤相关MN等）患者中，主要以IgG1、IgG2和IgG3免疫?秃衔锍粱?为主，少量可检测到IgG4，且多伴补体C1q沉积[24-25]。因此在IMN和SMN鉴别诊断中，免疫复合沉积物中IgG4检测可作为一种诊断手段，一份临床研究表明当血清PLA2R抗原和沉积物IgG4共阳性时，IMN的诊断灵敏度高达84.15%，特异度为100%[26]，其诊断价值有待进一步大规模临床实验证实。Cunningham等[27]研究发现IMN是由TH2介导的体液免疫引起IgG4为主的免疫损伤，然而IgG4并不能与补体C1q结合，也就无法激活补体经典系统，所以由循环或原位免疫复合物介导的补体经典系统的激活，可能存在其他IgG亚型的参与。Huang等[28]研究发现，在IMN患者肾脏组织病理检测中，病理各期沉积物中IgG亚型并不一致，早期沉积物以IgG1为主（64%），并伴随C1q沉积，随着病理分期的进展，C1q沉积逐渐减弱，IgG4沉积逐渐增强，这一变化可能提示IgG型别的转换存在于IMN病理发展演变过程中。
　　3补体活化
　　补体系统是IMN 肾小球损伤机制中最重要的调节系统，早在1999年Lhotta[29]等在部分IMN患者的肾小球中就发现了甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）沉积。进一步研究发现当IgG4分子碳水化合物侧链发生半乳糖缺失时，可通过MBL途径激活补体系统。据此推测IMN的发病可能与MBL途径[30-31]有关。另一种解释是，IMN患者血清中抗PLA2R抗体以IgG4亚型为主，但仍存在不等量的能够激活经典途径的IgG1、IgG3亚型，因此，IMN患者病变发展的某一阶段存在IgG1、IgG3激活补体经典途径的可能[10]。近年研究发现旁路途径的活化也可能参与IMN的致病过程。Segawa等[32]在IMN患者肾组织病理标本中，发现免疫复合沉积物除了有C1q或MBL，有的也有B因子，从而提示除了经典途径及凝集素途径外，旁路途径也可能激活补体而致病。刘小静[33]研究进一步证明IMN发病机制以旁路途径激活补体为主。因此，对于补体系统被激活的机制，仍停留在猜测验证阶段，需今后进一步研究证实。
　　4足细胞调节
　　足细胞，又称为肾小球脏层上皮细胞，是构成肾小球血液滤过屏障的主要物质，具有维持肾小球正常结构和功能的作用[34]。足细胞是一种分化成熟的细胞，具有高度特异性，再生能力有限，足细胞一旦受到损伤，就会引起足突的融合，继而在细胞因子和炎症因子的刺激下，可发生足细胞凋亡、脱落。当足细胞丢失达到一定程度时，即可引起基底膜的裸露，毛细血管袢塌陷，致肾小球滤过屏障受损，进而引起大量的血浆白蛋白从滤过膜漏出形成蛋白尿[35]，失去了足细胞支撑的基底膜就会在毛细血管静水压的作用下，受压凸向肾小囊，进而与肾小球壁层上皮细胞粘连，造成细胞增生、损伤和细胞外基质成分的沉积，引起肾小球的缺血硬化，致肾小球萎缩、坏死，引起肾功能的异常；同时大量蛋白尿的流失又可反过来加重足细胞的损伤，促进MN的进展，导致蛋白尿持续加重，以致肾功能进行性减退，这一系列不可逆的病理改变，促使MN逐渐发展至终末期肾病[36-37]。
　　5小结
　　IMN的发病机制与多种因素（特定抗原、抗体亚型、补体活化、足细胞调节）共同参与有关。近年研究发现基因多态性也是IMN发病的致病因素之一。尽管关于IMN发病机制的研究不断取得突破，但其机理仍不透彻，新近靶抗原自身抗体的发现对MN的诊断、治疗、预后判断起到了推动作用，部分靶抗原自身抗体（如抗PLA2R抗体）的测定也已经广泛的应用于临床。但其自身抗体对IMN的诊断特异性与IMN诊断的金标准-肾组织活检相比，尚有一定的差距。因此，我们仍需要对相关抗原及其抗体进行进一步研究，完善IMN的发病机制，提高诊断的特异性及检出率，为临床提供更多选择。但我们仍然不能忽略的是以上文献来源西方研究资料居多，对于我国是否同样适用，需要进一步循证医学观察。
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