2018抗艾滋病病毒药物所致肝损伤

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　　高效抗反转录病毒治疗(HAART)易致肝损伤
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　　艾滋病（AIDS）是因感染而导致的以全身免疫系统进行性破坏为特征的传染性疾病。至2009年底，全球约有4 000万艾滋病病毒（HIV）携带者，全球AIDS治疗总人数至少达470万。据中国卫生部统计，中国自1985年出现第1例AIDS患者以来，截止2009年10月底，估计中国目前的HIV感染者和AIDS患者约为74万人。
　　HAART可致肝损伤 从感染HIV到发展成AIDS的3个阶段中，目前治疗主要针对抗病毒机会性感染。HAART是目前国际公认的有效的抗病毒方案，随着HAART方案的推广，AIDS患者生存期明显延长，但HAART方案不能根除病毒，仅是抑制病毒复制，需要长期服药，而这容易导致耐药性的发生，且存在程度不同的不良反应，其中因抗病毒药物引起的肝损伤日渐受到重视。在美国评估HIV感染者的死亡原因中，由于肝毒性而导致HAART停药发生率从1996年的6%上长升到1998~1999年的31.8%。
　　国外报道，因研究对象和研究方法的不同，应用各种抗HIV药物引起肝损伤的发生率为2%~30%，在引起肝损伤的HAART药物中，国内现有的三类药物都有出现肝毒性的报道，HAART肝毒性发生率为25%～80%。HAART的应用提高了HIV感染者的生存率，而终末期肝病的出现已经成为HIV感染者致死的主要因素之一。
　　HAART致肝损伤发病机制
　　目前诸多研究表明，HAART相关性肝损伤可能的发病机制包括直接的药物毒性、肝脏相关的过敏反应和线粒体毒性，还可能涉及其他致病途径。
　　大多数核苷类反转录酶抑制剂通过抑制线粒体氧化磷酸化作用而引起肝脏脂肪变等损伤。有报道，齐多夫定可引起肝功能衰竭，羟肌苷和司他夫定与严重的肝毒性相关，阿巴卡韦和特洛福韦可能引起的线粒体损伤较小。
　　非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂肝损伤的机制是药物细胞色素氧化酶代谢产生的毒性中间产物，通过直接损害，诱发免疫反应而引起肝细胞损伤。
　　非核苷类反转录酶抑制剂中，奈韦拉平肝毒性出现的频率较高。此外，奈韦拉平的肝损伤常伴有皮疹、嗜酸粒细胞增多等过敏症状，大多数肝损伤发生在服药前6周，提示可能是CD4细胞介导的超敏反应导致的肝细胞损伤。
　　在蛋白酶抑制剂中，力托那韦可引起致命的急性肝炎，茚地那韦有肝毒性。应用蛋白酶抑制剂的成人患者转氨酶升高5～10倍正常值上限的总发生率介于3%～18%。
　　在AIDS患者中，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染较常见，应用HAART后，随着免疫功能的改善，有些合并感染HIV或HCV的患者肝炎病情有可能恶化，这是由于免疫活化引起的细胞毒性T细胞迅速增加，导致被HBV、HCV感染的肝细胞经免疫介导破坏，药物对肝脏损伤极易发展成脂肪肝变甚至肝硬化，造成部分患者非但不能从HAART方案中受益，且因重度肝损伤而加重病情甚至引起死亡，因此药物性肝损伤成为限制HAART方案临床应用的瓶颈。
　　HAART致肝损伤的临床表现
　　HAART引起的肝损伤缺乏特异性的临床表现，轻微肝损伤多无症状，仅在检查时发现转氨酶升高；病情较重者出现黄疸等急性肝炎症状；极少数特别危重的患者则表现类似急性肝功能衰竭。奈韦拉平导致的肝炎多发生于治疗开始的6～18周，可伴有发热、皮疹和低血压等，在成人患者中女性更多见，且多发生于CD4 T淋巴细胞水平较高的患者，合并感染HBV或HCV患者发生这种不良反应的危险性更高。
　　HAART致肝损伤的诊断及治疗
　　HAART药物引起肝损伤的诊断及鉴别比较困难，以下因素均可引起肝功能异常：HIV感染、合并感染HBV或HCV、机会性感染或恶性肿瘤、酗酒、药物相互作用等。诊断主要从用药史、临床特点、生物化学检查等方面考虑。
　　治疗药物性肝损伤的药物有抗氧化剂、保护性物质的前体(如谷胱甘肽)、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。HAART后转氨酶水平升高的处理需要着重考虑严重程度、临床影响和病因学机制3个方面的因素。目前，较为统一的认识是，在严重肝损伤(转氨酶升高5～10倍的正常值上限)时，必须停药，静脉输入保肝药物及支持治疗。但对于轻至中度肝损伤，目前认识及治疗意见尚不统一，有学者主张仍然遵循药物性肝损伤基本治疗原则，继续抗病毒治疗的同时，给予保肝降酶药物，如还原性谷胱甘肽等；部分学者认为对于有症状的肝损伤患者应停药。目前，虽能在一定程度上改善患者的肝功能，但不能有效地控制肝损伤的发生，特别是在维持、缓解、预防复发方面效果不理想，且治疗周期长，价格相对偏高，患者依从性不高，从而导致患者抗病毒治疗的终止，病毒复制增加，病情在停药后反弹甚至加重而危及生命。
　　中医药抗HAART所致肝损伤的优势
　　目前，中药抗肝损伤的实验研究有了显著的进展，对实验性肝损伤有效的中药单味药和有效组分有茵陈、核桃仁、决明子、枸杞、丹参、五味子，黄芪提取物、水飞蓟宾、甘草酸二胺、氧化苦参碱、沙苑子黄酮等。中药复方制剂对HAART药物的减毒作用也在动物模型及临床实践中得到证实，这些中药的保肝机制尚不明了。目前，报道多认为与其清除自由基、抗氧化作用有关。
　　基于肝损伤发生、发展机制的复杂性，中药多成分、多途径作用和多靶点的特点，在对抗药物性肝损伤方面具有一定的优势。