2018利巴韦林并非抗病毒“神药”

5766017

　　无论是基层社区医院还是三级医院，无论是综合医院还是儿童专科医院，在我国，一般孩子感冒了，或是在手足口病及疱疹性咽峡炎的高发季节，医生都会给前来就诊的孩子开一点利巴韦林。调查显示，利巴韦林是国内儿科处方率最高的几种药品之一。在某大型儿科门诊中，超过10%的处方里含有利巴韦林，且超过50%是用于小于3岁的儿童。在家长甚至不少医生眼中，利巴韦林成了无所不能的抗病毒神药。然而，事实真相如何呢？请看本期专家评药――   
http://
　　利巴韦林也叫三氮唑核苷，是一种核苷类抗病毒药物。国内在上世纪 70 年代仿制成功后，相继开发出片剂、注射剂、颗粒剂、气雾剂、滴鼻剂、含片等十几种剂型，并列入国家医保甲类药品。
　　该药在国内还有一个名字更加广为人知：病毒唑。或许是因为病毒唑这个名字，很多人把它当成无所不能的抗病毒药物，无论是呼吸道、消化道还是其他部位，只要怀疑病毒感染，就可能会用上它，以致它成了药物滥用的重灾区之一。
　　药物滥用的重灾区
　　调查显示，利巴韦林滥用主要是用来治疗病毒性感冒和手足口病。
　　滥用1：治感冒
　　滥用利巴韦林治疗感冒最常见，片剂、颗粒剂、分散片、气雾剂、口服液各种剂型五花八门，老百姓在药店随便能买到，拿它治感冒。
　　很多人认同利巴韦林治疗感冒，依据是其药品说明书中，适应证为“呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染”。而利巴韦林气雾剂说明书中，适应证为“小儿疱疹性咽峡炎，流行性感冒，单纯疱疹，呼吸道感染，上呼吸道感染，病毒性上呼吸道感染，鼻炎”。
　　实际上，利巴韦林的作用机理尚不清楚，体外细胞培养试验表明：其对呼吸道合胞病毒具有选择性的抑制作用，但临床效果目前并不确定。而普通感冒的患者只要对症处理，防止并发症，一般病程5～7天就会痊愈，抗病毒治疗并不会缩短病程。
　　2012 年，中国医师协会等曾发布《普通感冒规范诊治的专家共识》，明确指出，“目前尚无专门针对普通感冒的特异性抗病毒药物，普通感冒无需使用抗病毒药物治疗。过度使用抗病毒药物有明显增加相关不良反应的风险”。
　　2016年，中华医学会呼吸病学分会和儿科学分会制订的《流行性感冒病毒药物治疗与预防应用中国专家共识》也只推荐奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、阿比多??用于流感的病毒预防和治疗。其中不包括已经对流感病毒耐药的金刚烷胺和作用机制不明、疗效不确切的利巴韦林。
　　因此，无论普通感冒，还是流行性感冒，都不推荐使用利巴韦林。
　　滥用2：治小儿病毒感染
　　利巴韦林最普遍的滥用是在儿童身上！它是儿科处方率最高的药品之一，被广泛用于治疗儿童感冒、手足口病、轮状病毒肠炎等疾病。某儿童医院对该院随机抽取的25280张门诊处方分析，约13%的处方里含有利巴韦林，81%以静脉注射的方式应用，有67%是用于3岁以下的孩子。而在家庭用药上，有人甚至将利巴韦林作为小儿常备药物。
　　手足口病是否应该应用利巴韦林，一直以来业界都存在争议，目前尚无相关指南明确指出手足口病患者应给予利巴韦林抗病毒治疗。
　　根据 2014 年美国疾病预防控制中心发布的手足口病的相关预防建议，手足口病无特殊治疗方法，发热及疼痛可使用非处方退热药或止痛药；其中并没有提及抗病毒治疗。
　　利巴韦林的药品说明书中明确指出，其适应证为：呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。
　　作为肠道病毒引起的丙类急性传染病，手足口病明显并不在其适应证的范围内。
　　>>相关链接
　　国际上如何看待利巴韦林
　　世界卫生组织：根据《世界卫生组织儿童基本药物标准清单（第二版）》所示，世卫组织只批准利巴韦林“静脉注射液”和“固体口服剂型”两种剂型，且只能用于治疗“病毒性出血热”。
　　美国食品药品监督管理局：美国FDA许可的剂型只有雾化剂型（用于呼吸道合胞病毒感染），以及口服剂型（和α-干扰素联合应用于治疗丙型肝炎）。
　　美国儿科学会：临床效果并不如之前评估的那么明显，仅仅可以考虑用于有重度RSV 感染的高危孩子。
　　儿科权威著作《尼尔森儿科学》：以往利巴韦林雾化被用于严重的合胞病毒感染的治疗，但是目前研究显示其并没有明确的临床获益，而且存在致畸作用等副作用，已经不作为呼吸道合胞病毒的常规治疗。
　　不良反应不可忽视
　　利巴韦林的体外试验对呼吸道合胞病毒具有选择性抑制作用，但其治疗腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒或流感病毒感染临床效果目前并不确定。无论 SARS、禽流感、登革热还是埃博拉，无不告诉我们抗病毒其实并不容易。对于没有合并其他病症、免疫功能正常的个体，应用抗病毒药物获益很有限，相关证据很少。并且，目前临床大多数医院，几乎无法进行快速的病毒诊断，甚至也不存在病毒的药敏试验。
　　另外，利巴韦林被滥用还有一个原因是很多人认为它副作用小。但事实恰恰相反，利巴韦林的副作用比较大。
　　1.贫血：利巴韦林最主要的毒性是溶血性贫血，在口服治疗后最初1～2周内出现血红蛋白下降、红细胞下降、白细胞下降，其中约10%的患者可伴随心肺方面的副作用。长期使用利巴韦林治疗要定期验血。
　　2.利巴韦林对心脏有问题的人来说可能会危及生命。如果使用利巴韦林后有过度疲劳、皮肤苍白、头痛、头晕、意识模糊、心跳加快、虚弱、呼吸急促、胸痛等现象，要立即就医。
　　2.利巴韦林有致畸作用，孕妇服用可能对胎儿造成伤害或死亡。   　　3.服用利巴韦林期间，嘴巴可能会非常干，可能导致牙齿和牙龈问题。一定要每天刷2次牙，并定期看牙医。呕吐后要彻底漱口。
　　4.利巴韦林可能导致咳嗽、胃部不适、呕吐、腹泻、便秘、烧心、食欲不振、体重减轻、品尝食物味道的能力、难以集中精神、难以入睡或保持睡眠、失忆、皮疹、皮肤干燥刺激或瘙痒、出汗、痛经或月经不规律、肌肉或骨头疼痛、脱发。
　　5.有些副作用虽然不常见，但也要注意，比如：荨麻疹、身体部位肿胀、声音嘶哑、吞咽困难、呼吸困难、腹部或腰部疼痛、血性腹泻、血便、黑色大便、胃胀气、意识混乱、深色尿液、皮肤或眼睛变黄、异常出血或淤伤、视觉变化、发热发冷或其他感染症状、想伤害自己或自杀、抑郁、焦虑、易怒、不耐寒。如果出现这些严重副作用，要立即去看医生。
　　6.利巴韦林还可能会使孩子的生长发育减缓。
　　7.老年患者：老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，发生贫血的可能性大于年轻患者。
　　8.腺炎症或明确有胰腺炎患者、肝肾功能异常者不宜用利巴韦林，容易加重病况。
　　警示：体内蓄积长 副作用影响久
　　孕前6个月禁用
　　对于育龄期的女性而言，这个药确实弊大于利。如果在不知道自己怀孕的情况下，用了利巴韦林这个致畸风险很高的药，后果难以想象。下面这个冀连梅药师2017年亲历的案例足以说明这一点――
　　上午看了一名患者后，一整天都不太开心，不是因为受了患者的气，而是替患者的遭遇难过。33岁的女患者，平时月经周期不规律，30～40天不等，42天前（1月10日）末次月经，11天前（2月21日）确诊怀孕。这本是一件让人开心的事儿，但担忧却接踵而来，因为患者在不知道怀孕的情况下用了药。
　　该患者自2月2～12日的10天里，只是因为鼻塞、流鼻涕被诊断为感冒，就林林总总用了十几种药，甚至还打了针，用了注射液。
　　这些药对胎儿是否安全？会不会导致畸形？能不能保留这个宝宝？带着这些疑问以及部分药品的说明书和外包装，患者预约了我的咨询门诊。
　　诊室里，我根据患者的孕周、用药品种和剂量、药物相关的代谢和清除信息，逐一分析评估每种药物可能的影响。当分析到利巴韦林注射液时，我很无奈。患者在2月11～12日，连续两天注射了利巴韦林，而这个药在临床已证实会致畸，它在体内代谢清除的时间又长，刚刚好就是她腹中胎儿发育的致畸敏感期！
　　我不能替她做出是否保留这个宝宝的决定，但必须告诉她致畸风险很高，这真是个让人沮丧的告知。更令我感到沮丧的是，我做了5年的科普，也科普了5年不要?o育龄期妇女使用这个药，似乎一点作用没有，还是不断有人在使用这个药后发现怀孕，不得不中止妊娠。
　　FDA对利巴韦林有严重警告，要求药厂用粗体黑字标注在药品说明书首页上，其中第一条就是：对胎儿有致畸性！即使接触低至1%的治疗剂量也会产生明显的致使胎儿畸形的可能性。
　　因此，备孕或已经怀孕的女性不能使用利巴韦林。有性生活的女性使用利巴韦林之前要先测试确定没怀孕才能开始使用，使用利巴韦林期间及停药后6个月内要同时使用2种避孕措施并每个月测试一次有无怀孕。
　　如果妻子在备孕或已经怀孕，那么丈夫也不能使用利巴韦林。在使用利巴韦林期间及停药后6个月内，要同时使用包含有杀精剂的避孕套在内的2种避孕措施，并且在此期间性伴侣要每个月检查一次有无怀孕。
　　妊娠期、哺乳期禁用
　　利巴韦林的致畸性已经确认，因此，妊娠期应禁用。怀孕中的医务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。美国利巴韦林药品说明书还要求禁用于妊娠期妇女的男性配偶。
　　而哺乳期女性需要特别注意。很多药在停药后即可继续哺乳，然而利巴韦林由于在体内蓄积时间长，新妈妈如果使用了利巴韦林，很长时间都不能再哺乳。关于这一点，冀连梅药师又举出了她的一个案例――
　　在网上遇到一位哺乳期妈妈，她留言问我输完利巴韦林后多久能哺乳。我上网去查中文说明书，发现说明书里有这样一句话：“利巴韦林有少量药物由乳汁排泄，且对母子二代动物均具毒性，因此哺乳期妇女在用药期间需暂停哺乳，乳汁也应丢弃。”单看这一句，似乎只需在用药期间暂停哺乳，停药就可以哺乳。但作为专业的药师，我不能给出这样的答案，因为我知道人体不是一根直直的水管，不是水龙头一关掉水管里就没水了，药物在人体的代谢排泄远比水管排水复杂得多。再看说明书里的药代动力学项中写着“药物在红细胞内可蓄积数周”，正是因为这个药有在体内长期蓄积的这个特性，外加又有明确的对胎儿的致畸性，在美国，利巴韦林只有口服和雾化吸入两种给药剂型，没有注射剂，也就是说没有输液给药的剂型。而且在药品的说明书里注明了这样的提醒：“即使接触低至1% 的治疗剂量也会产生明显的致胎儿畸形的可能性。因此育龄期女性以及她们的性伴侣应该在使用这个药的6个月内避免怀孕。怀孕中的医务人员也应该避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。”
　　看到这儿，咱再回到哺乳期妈妈问的那个问题，我实在不忍心告诉她这个药有可能在身体内停留那么长时间，有可能会对吃奶宝宝造成影响，不忍心告诉她原本就不应该为了治疗可以自愈的普通感冒而输注利巴韦林！
　　一种药用上去，如果收益大于风险，而且收益风险比在所有可选药物里是最大的，那这种药自然可以用；如果用了不但没用，花钱不说，反而可能造成一些副作用，那自然是滥用。很遗憾，利巴韦林这种药多数情况下的使用就是属于后者。
　　当然，利巴韦林是处方药，滥用的主要责任在药监部门和整个医疗体系，普通患者对此无法改变，也没办法判断哪些情况下不需要使用利巴韦林，但您可以知道：
　　利巴韦林在国外主要用于治疗慢性丙型肝炎和出血热，重症呼吸道合胞病毒肺炎住院时可以选用。如果因为感冒拉肚子或是手足口病，您一定不要使用利巴韦林。看到医生给您自己或是孩子开这种药，您可以温和而坚定地提醒医生您不想用这个药。