2018急性脑梗死血管再通研究进展

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　　[摘要] 目前脑梗死患者的治疗仍然是神经科研究和关注的重点，早期的血管再通与患者良好预后明显相关。而目前针对急性脑梗死早期血管再通治疗的方法有多种，临床医师如何选择存在一定的困扰，本文结合指南就各血管再通治疗方法进行汇总分析，以帮助临床医师做出临床决策时进行参考。
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　　[关键词] 脑梗死；血管再通；溶栓；取栓；支架成形
　　[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）03-0164-05
　　Research progress of vascular recanalization in acute cerebral infarction
　　NONG Yuan XIAO Hai CHEN Kui ZHANG Taipeng LI Xiufen
　　Department of Neurology，Guigang People’s Hospital in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guigang 537100，China
　　[Abstract] At present， the treatment for the patients with cerebral infarction is still in the focus of neurological research and attention. Early vascular recanalization is significantly associated with a good prognosis. At present， for early treatment of acute cerebral infarction by vascular recanalization， there are many ways. Clinicians may have certain troubles in the selection. This paper summarizes and analyzes the treatment methods of vascular recanalization combined with the guidlines， so as to provide references to help clinicians to make clinical decisions.
　　[Key words] Cerebral infarction； Vascular recanalization； Thrombolysis； Thrombectomy； Stenting
　　目前脑卒中仍是导致中老年人致死致残的主要病因，且在我国，其发病率呈现逐年上升趋势，每年新增脑卒中患者达百万计，据统计，目前脑卒中已跃居为中国人群首位致死原因[1]。而脑梗死是脑卒中最常见类型，约占全部卒中的70%～80%[2]，其治疗一直是神经疾病领域内的热门研究课题，尤其是急性期血管再通治疗方面。
　　脑梗死早期，改善缺血半暗带血供，减少缺血范围，缩小梗死核心已被广泛证实与患者良好预后息息相关，而其中关键为血管再通，脑组织的有效再灌注。目前的血管再通治疗方法主要包括静脉溶栓、动脉溶栓、动静脉联合溶栓、机械取栓、血管支架成形术等，这几种方法在治疗上各有优劣，而选择何种再通治疗方案关系着患者的预后。故本文将目前脑梗死早期各种血管再通治疗方法结合指南进行综述分析如下，以利于临床医师参考。
　　1 静脉溶栓治疗
　　自1995年NINDS研究[3]发布以来，首次确认了发病3 h内的急性脑梗死患者采用静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）进行静脉溶栓治疗的可行性，研究显示rt-PA静脉溶栓组患者3个月改良Rankin量表评分（modified Rankin score，mRS）显著优于对照组，虽然症状性颅内出血发生率高于对照组，但两组患者病死率无差异。该研究改写了美国卒中治疗指南，开启了急性脑梗死血管再通治疗篇章，具有里程碑式意义。但3 h的治疗时间窗相对较短，能在时间窗内溶栓的患者寥寥。2009年，欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-Ⅲ试验[4]则将rt-PA静脉溶栓治疗时间窗延长到了4.5 h内，认为急性脑梗死患者发病3.0～4.5 h内进行静脉溶栓治疗仍然是安全有效的。而第3次国际卒中研究（the third international stroke trial，IST-3）实验[5]则进一步显示急性脑梗死患者发病6 h内采用rt-PA溶栓仍可获益，但目前尚未获指南推荐。同时IST-3相关系统性评价及荟萃分析[6]显示，80岁以上和80岁以下的急性脑梗死患者发病3 h内静脉溶栓治疗效果相似。静脉溶栓治疗简单、易行，流程并不复杂，医务人员容易操作，适宜一般医院开展。目前指南推荐[7]，对于急性脑梗死患者发病3 h内（Ⅰ级推荐，A级证据）和发病3.0～4.5 h内（Ⅰ级推荐，B级证据）符合溶栓适应症，无禁忌证的应尽可能采用rt-PA静脉溶栓治疗，剂量为0.9 mg/kg，其中10% 1 min内静脉推注，90%静脉滴注，持续1 h，而发病3 h内的单纯高?g患者不再是溶栓禁忌症。我国九五攻关课题协作研究显示[8]，发病6 h内的急性脑梗死患者采用尿激酶100万～150万单位静脉溶栓治疗安全有效，并被我国指南推荐用于没有条件使用rt-PA，且发病时间在6 h内的急性脑梗死患者（Ⅱ级推荐，B级证据）[9]。
　　2血管内治疗
　　静脉溶栓治疗历经多年研究，已有充足的循证医学支撑，目前仍是各大指南推荐的急性脑梗死患者早期血管再通治疗的首选方法，但静脉溶栓治疗亦存在多方面的不足，如血管再通率相对较低，尤其是大血管再通率，仅13%～18%[10]，时间窗较短，出血转化发生率相对较高，良好预后率仍相对较低，禁忌证相对较多，据统计，能够采用rt-PA静脉溶栓治疗的患者仅占所有急性缺血性卒中患者的2.4%～5.2%[11]。而近年来，血管内治疗的蓬勃发展弥补了静脉溶栓治疗的不足，尤其在大血管再通上明显优于静脉溶栓，且对于部分有静脉溶栓禁忌证及超静脉溶栓时间窗的患者，血管内介入治疗就成为其主要的血管再通治疗手段。而目前的血管内介入治疗的方法有动脉溶栓治疗、机械取栓及血管成形术。   　　2.1动脉溶栓
　　动脉溶栓是指先通过动脉血管造影，明确患者血栓栓塞部位及责任血管后，将溶栓剂通过微导管直接注射在血栓内，以期直接迅速溶解血栓，从而达到血管再通的治疗方法。相比静脉溶栓治疗，理论上动脉溶栓具有高选择性、局部药物浓度高、用药剂量低，血管再通率相对较高、时间窗较长及出血转化发生率相对较低等优点[12]。有研究显示[13]，对于急性大脑中动脉闭塞的发病6 h内的脑梗死患者采用重组尿激酶原动脉溶栓治疗，血管再通率高达66%，显著优于对照组（18%），3个月mRS评分显著优于对照组，虽然症状性颅内出血发生率高于对照组，但两组病死率相似。而MELT试验[14]采用尿激酶进行动脉溶栓治疗，亦显示出高于对照组的愈好率和血管再通率，且不增加死亡率。Lee M等[15]荟萃分析显示，动脉溶栓治疗组患者3个月良好神经功能缺损恢复率及血管再通率显著高于对照组，且病死率相似。目前指南推荐[9]，对于因大脑中动脉闭塞导致的严重卒中发病在6 h内且不适合静脉溶栓的患者，经过筛选后可在有条件的医院进行动脉溶栓（Ⅰ级推荐，B级证据），而后循环动脉闭塞的患者动脉溶栓治疗时间窗可延长至24 h内（Ⅲ级推荐，C级证据）。
　　2.2 动静脉联合溶栓
　　动静脉联合溶栓是在静脉溶栓的基础上如脑血管造影检查提示有残余未溶解血栓存在，则可通过动脉局部给予小剂量溶栓剂，达到溶解局部残存血栓提高血管再通率的治疗方法。理论上，静脉溶栓简单、快捷，可避免单纯动脉溶栓的延误，同时联合动脉溶栓又可提高溶栓再通率，避免残存血栓导致血管再闭塞。IMS-Ⅰ和IMS-Ⅱ试验通过与NINDS研究结果相比较显示，静脉-动脉序贯溶栓组患者有更高的血管再通率和良好预后率，而死亡率和症状性颅内出血发生率与静脉溶栓组相似，提示动静脉联合溶栓治疗安全可行[16，17]。而IMS-Ⅲ试验显示[18]，与静脉溶栓治疗组比较，联合溶栓组患者90 d良好预后率和死亡率无显著差异，但进一步亚组分析则显示，重度卒中患者联合溶栓12个月良好预后率显著优于静脉溶栓组，提示联合溶栓对于重度卒中患者远期效果更好。国内杜世伟等[19]通过对大脑中动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者采用动静脉联合溶栓治疗与单纯静脉溶栓治疗相比较显示，联合治疗组患者血管再通率显著高于静脉溶栓治疗组（77.8% vs 28.6%），而颅内出血发生率和90 d良好预后率则无显著差异。尚立宏等[20]研究显示动静脉联合溶栓治疗血管再闭塞率更低，且90 d良好转归率好于静脉溶栓组。而信宏等[21]通过对急性后循环脑梗死患者采用动脉溶栓和动静脉联合溶栓治疗进行对比分析显示，联合溶栓组血管再通率显著高于动脉溶栓组（75.7% vs 59.5%），早期神经功能缺损改善优于对照组。因缺乏足够的循证医学依据，目前动静脉联合溶栓治疗在指南中的推荐级别并不高，且因动脉溶栓所需硬件条件、路径、人员资质等与机械取栓相似，近几年随着机械取栓的大获成功，动静脉联合溶栓已渐有被静脉溶栓联合机械取栓桥接治疗所取代的趋势。
　　2.3 ?C械取栓
　　机械取栓是通过血管内介入手段，通过微导丝将取栓装置输送至血栓部位，通过抽吸或支架释放回收方式拉出血栓，使大脑血管畅通，血流恢复正常，达到再通的目的。机械取栓能显著提高血管再通率，尤其是大动脉闭塞所致的急性脑梗死。
　　最早被FDA批准用于治疗急性脑梗死的取栓器为Merci取栓器，其为一个带螺旋形镍铁环的装置，可在血栓内呈螺旋形展开，然后收缩，通过微导管取出血栓，主要用于近端血管内血栓的整块移除，研究显示，其血管再通率达68%，但90 d的病死率高达34%[22]。2008年Penumbra抽吸系统获得FDA批准用于急性脑梗死血管再通治疗，Penumbra抽吸系统是通过机械血栓分离并结合血栓抽吸方式进行血栓移除。POST研究显示[23]采用Penumbra抽吸系统治疗的急性脑梗死患者，有较好的血管再通率（87%），但再通者90 d良好预后的比率相对较低（41%），90 d病死率仍然较高（20%）。业内把Merci取栓器系统和Penumbra抽吸系统划分为第1代机械取栓装置，Merci取栓器系统和Penumbra抽吸系统虽然血管再通治疗有效，但病死率相对较高，且与标准静脉溶栓相比，其并未显示出优势性[24]。因而近年来逐渐被第2代取栓器取代。
　　Solitaire FR血流重建装置和Trevo取栓器是第2代取栓装置的代表，两者均为支架取栓装置，其主要是利用支架释放拉取回收方式取出血栓，其优点为可回收性和重复性，1次拉栓不成功还可重复进行多次，直至取出血栓，且如发现责任大血管有严重的狭窄，还可行狭窄血管内支架置入，近期的研究显示，支架取栓具有较高的血管再通率和90 d的良好预后率[25]。Solitaire血流重建取栓试验[26]通过对 8 h 内不适合或不能耐受 rt-PA 静脉溶栓的患者采用Solitaire FR血流重建装置和Merci取栓器分别进行机械取栓，对比疗效分析显示，不伴症状性颅内出血的血管成功再通率为 61% vs 24%，90 d 神经功能评价良好率分为 58% vs 33%。Trevo与Merci装置在大血管闭塞所致急性缺血性卒中取栓比较试验[27]比较了Trevo 装置与Merci 装置的取栓效果，研究显示，Trevo 取栓装置具有更高的血管再通率和更好的预后。SWIFT PRIME研究[28]涉及欧美39家医院，比较单纯静脉溶栓与静脉溶栓联合支架取栓治疗的有效性，纳入18～80岁患者196例，治疗前NIHSS评分为8～29分（平均17分），mRS评分0～1分，所有患者均采用最优治疗方案，即4.5 h内静脉溶栓和6 h内经影像学检查提示有颈内或大脑中动脉闭塞且CT未显示有大面积脑梗死者进一步采取机械取栓治疗，该研究显示，支架取栓组患者90 d mRS评分0～2分的比例显著高于对照组（60.2% vs 35.5%）。Campbell BC等[29]研究亦显示静脉溶栓联合Solitaire FR支架取栓明显优于单纯静脉溶栓，其早期神经功能改善率为80%，明显高于对照组（37%），90d良好预后率较对照组有显著差异（71% vs 40%）。Jovin TG等[30]研究亦有相同的结论。以上研究均为针对前循环颅内大血管闭塞导致的急性脑梗死患者，而急性后循环缺血性卒中患者采用机械取栓治疗的有效性和安全性尚缺乏大规模、多中心、设计严格随机对照试验的支持。   　　与静脉溶栓一样，机械取栓亦具有时间依赖性，Berkhemer OA等[25]研究显示，机械取栓血管再通发生在6.25 h以后，治疗效果不再有统计学意义，即时间越长，机械取栓治疗的优势将逐渐消失。IMS-Ⅲ研究亦显示时间为影响血管内再通治疗疗效的关键，该研究表明[31]，血管内再通每延长30 min，患者获得90 d 良好预后的可能性就下降12%。与溶栓相似，机械取栓常见的并发症主要有出血转化、高灌注性损伤及血管再闭塞，其他与血管内治疗相关的并发症如血管夹层、造影剂肾病，通过严格筛选患者、控制好术前血压、规范使用抗血栓药物、谨慎操作可在一定程度上减少相关并发症。
　　目前指南对机械取栓的推荐为：发病6 h内的急性前循环大血管闭塞性卒中，而发病4.5 h内者建议在静脉溶栓治疗基础上实施（Ⅰ类推荐，A级证据）；或者是作为有静脉溶栓禁忌的急性大血管闭塞的卒中患者的治疗方案（Ⅰ类推荐，A级证据）；并且优先使用支架取栓装置进行机械取栓（Ⅰ类推荐，A级证据）；急性基底动脉闭塞性卒中应在多模式影像学检查评估后可在静脉溶栓治疗基础上进行（Ⅱ类推荐，B级证据）[32]。
　　2.4血管支架成形术
　　血管支架成形术主要是用于伴有颅内外动脉狭窄患者的卒中预防，但目前有研究显示[33]，对颅内外动脉严重狭窄导致的急性缺血性卒中患者采用急诊血管支架成形术可迅速恢复血流改善灌注而获益。Kappelhof M等[34]对32篇文献进行综述分析显示，颈内动脉颅外段闭塞行急诊血管内支架置放与经动脉溶栓相比，有更高的再通率和预后，以及更低的死亡率。但目前急诊血管支架成形术尚缺乏大规模、多中心、随机对照研究证据支持其安全性和有效性，因而在指南推荐级别中并不高[35]。同时，急诊血管支架成形术亦存在着一定的弊端，如血管痉挛、支架内血栓形成、迟发性支架内再狭窄等。故目前急诊血管支架成形术仅推荐用于严重动脉粥样硬化或夹层导致的颅外段动脉近全闭塞所致的血流减少或中断，以及颅外段颈动脉闭塞阻碍导管进入颅内动脉时[32]。
　　总之，虽然近几年的研究显示出血管内治疗在急性脑梗死治疗方面的巨大获益，但血管内治疗有一定的人员、技术、设备要求，操作流程比静脉溶栓复杂，更需要多学科的协作，容易造成患者治疗时间的延误，同时费用较高导致其在一般医院难以广泛开展。因此，对于普通基层医院仍应以静脉溶栓治疗为主，而在有条件的医院，再通治疗不应是孤立和局限的，而应以静脉溶栓为基础，必要时联合动脉溶栓、机械取栓或支架置入等多模式组合的血管再通治疗，同时应认识到各种血管再通治疗均是时间依赖性的，时间仍是影响急性脑梗死预后的关键[36]，因此，如何缩短治疗时间窗，优化流程，合理选择治疗方案，筛查潜在获益人群，及进一步减少相关并发症仍是今后研究的方向。
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　　（收稿日期：2017-11-28）