2018硝酸酯类药物应用现状与规范使用

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　　硝酸酯类药物在临床上已有130多年的应用历史。硝酸甘油与阿司匹林、地高辛一起被誉为心血管领域药物的三棵“长青藤”，至今还在被广泛使用。
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　　硝酸酯类药物治疗心肌缺血的安全性和有效性经过了历史的检验，展现了强大的生命力。随着新的心血管药物不断面世以及循证医学的发展，硝酸酯类药物的地位有所变化。美国ACP/ACC《慢性稳定性心绞痛诊疗指南》(2005年)指出，对于既往有心肌梗死或冠心病的患者，硝酸酯类并未显现出有降低死亡率的作用。对有症状的慢性稳定性心绞痛患者使用舌下含服硝酸甘油或使用硝酸甘油气雾剂来快速缓解心绞痛，仅为减轻症状。
　　硝酸酯类药物目前仍是临床上常用的药物，在急救中更是必不可少。AHA/ACC的急性冠脉综合征治疗指南中，把硝酸酯类药物作为急性抗缺血和抗心绞痛治疗的I类推荐。中国《不稳定心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》(2007)对抗缺血治疗的建议中将硝酸酯类药物作为I类推荐(证据水平C)。Richard Mueller教授在《心血管药物治疗》一书中写道：“硝酸酯尽管未显著改善心肌梗死患者的总死亡率，但是对其他许多终点有着有益的影响，能明显安全地缓解胸痛，此外，还能改善左室功能，限制梗死面积和缺血损伤……因此，硝酸酯类仍是治疗急性心梗的基石之一，特别是并发左室功能不全或进行性心肌缺血。”
　　硝酸酯类药物缓解心肌缺血的主要机制是增加心肌血供和减少心肌氧耗，其基本作用是扩张血管平滑肌，对静脉和动脉均有扩张作用，但对静脉作用大于动脉。这种扩张血管的作用呈剂量依赖性，即小剂量的硝酸酯即可扩张静脉，且扩张效应已接近最大，使得前负荷下降。随着剂量的增加，舒张静脉的作用不会再额外的增加。硝酸酯小剂量时亦扩张大动脉或传导动脉，随着剂量增加到高浓度，小动脉或阻力动脉扩张，导致体循环和局部血管阻力减少，后负荷亦下降，前后负荷下降共同导致心肌氧耗量的减少。硝酸酯使血管平滑肌扩张的主要机制是通过体内生物转化释放一氧化氮(NO)，这种作用不依赖内皮是否完整而起效，即使冠状动脉存在着严重的粥样硬化病变，使用硝酸酯类也可以扩张血管。硝酸酯的具体用法在指南和各种临床诊疗手册中都有明确规定，但在实际应用中，由于硝酸酯类不同剂型和制剂各有不同的特点，还是存在着不少误区和不规范，需要予以纠正。
　　
　　硝酸酯类药物的分类及应用
　　
　　分类 了解硝酸酯类药物的制剂和剂型特点对于正确使用至关重要。目前，临床上常用的硝酸酯类有3种，即硝酸甘油(NTG)、二硝酸异山梨酯(ISDN)和单硝酸异山梨酯(ISMN)。三者作用大致相同，但药代动力学却相差甚远。NTG为快速起效剂型，短效。ISDN和ISMN为中长效制剂。临床上应根据病情选用不同类型的硝酸酯及不同的给药途径，以满足不同的需要。
　　应用选择 频发的不稳定性心绞痛，快速起效制剂疗效优于长效制剂。如NTG仅作为心绞痛发作时缓解症状使用，也可在运动前数分钟使用，以减少或避免心绞痛发作。ISMN用于减低心绞痛发作的频率和程度，并可增加运动耐量，所以适宜于慢性稳定性心绞痛的长期治疗。
　　给药时间选择 硝酸酯类药物正确的给药时间往往被忽视而影响疗效。选择给药时间的原则是要使硝酸酯的峰作用时间段覆盖心绞痛发作时间。
　　劳力型心绞痛应集中在白天用药，如消心痛3次/日，5－ISMN 2次/日，不宜每隔8小时1次或每隔12小时1次给药。
　　清晨起床后心绞痛在起床前先含服消心痛10 mg，5分钟后再起床活动。心率加快者可配合服用β受体阻滞剂。
　　夜间发作心绞痛可在晚间睡前服长效制剂。
　　白天、夜间、清晨均心绞痛选择ISDN 每隔6小时1次(6：00、12：00、18：00、24：00)时间点给药。初始10 mg，疗效不满意者可加大剂量，一般不产生明显耐药。不宜采用每隔4小时1次用法，也不宜长期采用长短效联合使用，易产生耐药性。
　　
　　硝酸甘油的应用
　　
　　NTG主要用于急性心绞痛发作时的症状缓解，其特点是舌下含服或喷雾起效迅速(1～2分钟)，4～5分钟达峰浓度，但作用时间短，30分钟后消失。不经过肝的首过代谢作用。应用NTG要达到快速起效的目的，一定要教育患者掌握正确的使用方法。NTG片剂应在短时间内快速化解，并迅速被吸收，所以应舌下含服。喷雾剂型所喷部位和每喷剂量都应准确，5分钟后可重复应用，共3次。如不能缓解，应高度怀疑急性心肌梗死。此外应注意，NTG普通口服制剂一般稳定性仅3个月，所以要避光密封保存并及时更换，以免急救时无效。
　　NTG的主要不良反应是头痛、面色潮红、心悸和低血压。老年人初次含服NTG时应选用最小剂量(0.3 mg/片)，以防止可能发生的低血压。NTG可反射性引起心率加快，造成患者心悸并部分抵销其降低心肌氧耗的益处，所以可与β受体阻滞剂合用。
　　对NTG疗效不好的心绞痛患者，可以选用地尔硫缓释剂进行治疗。
　　
　　硝酸酯类静脉给药
　　
　　起效快 硝酸酯静脉给药途径起效亦较快，而且作用恒定，易于调节剂量，同样不经过肝的首过代谢。主要用于不稳定心绞痛反复发作、急性心肌梗死、急性左心衰竭及肺水肿等。需要指出的是，5-ISMN不宜用于静脉给药。因为其起效时间缓慢，半衰期长达4～5小时，剂量调整困难，易导致治疗不当。通常ISDN剂量高于NTG，对动脉的扩张效应强于NTG，而对心率加快稍弱于NTG。
　　控制给药速度 应注意静脉给药过快可能出现严重低血压，宜先小剂量静滴，缓慢加大剂量，严密监测心率和血压。NTG起始5～10 μg/分，每3分钟增加5 μg，直至出现疗效。ISDN起始2～10 mg/小时，最大20 mg/小时。应避免用于低血压、低血容量、严重贫血、机械梗阻性心衰、颅内压增高者。正常血压患者如SBP＜110 mm Hg或高血压患者平均动脉压下降＞25%时应慎用。
　　减少吸附 静滴硝酸酯类药物时应使用非吸附性输液器，如玻璃盛皿或非PVC容器。如果采用聚乙烯输液器，需酌情调整剂量，吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定输注速率以减少吸附。不能使用配有滤器的静脉输注装置。
　　
　　硝酸酯耐药性问题
　　
　　硝酸酯类药物在临床应用最常见的误区就是连续给药，往往出现因患者心绞痛控制不好，连续几天静滴硝酸酯，另加口服或外贴硝酸酯药物。连续给药容易导致发生耐药，造成缺血事件发生。硝酸酯的耐药性是一个不可忽视的临床问题。
　　目前对硝酸酯耐药性发生的机制尚不十分清楚，可能与肝酶诱导或者由于局部的适应性因素使动脉的反应性降低所致。有巯基耗竭学说、神经激素激活学说、血管内容量扩张学说、超氧阴离子增加学说等，但均无法完全解释耐药性现象。这种耐药性是可逆的，NTG的疗效通常在停药后12小时恢复。
　　通常NTG给药24～48小时后，耐药性进行性增加，开始的24小时一般不产生耐药性，因此，NTG每天只能用16小时，应提供一定的无硝酸酯的空白间期。静脉制剂尽量限于危重病例应用，每日给药10～16小时，避免24小时连续使用。偏心(不对称)给药方法可使每日保持6～8小时空白期，对大多数患者，如果无夜间心绞痛症状，睡前就不要服硝酸酯类药物，利用睡眠的8小时使药效消失，第2天重新给药。此种方法缺点是早晨醒来时无药物保护，因此应让患者起床后尽快地使用硝酸酯。
　　有报道合用含巯基的ACEI(卡托普利)、抗氧化剂等有助于减少耐药发生，但均缺乏确凿的临床证据。也有临床经验报道，采用高、低浓度交替使用的方法。用微量泵给药，高浓度覆盖胸痛时间，胸痛发作间歇期给予低浓度维持。但无论如何，间断给药方案是避免硝酸酯耐药的惟一实用和有效的措施。
　　在克服硝酸酯耐药性方面，亦有制药公司采用先进的剂型工艺，如阿斯利康公司依姆多的Durules缓释技术。该药采用多孔的基质骨架结构，将活性药物5-ISMN非均匀地分散在基质骨架中，通过透孔向外扩散释放药物。骨架外周药物分布浓度高，释放速度快，包埋在深层的药物则相反。药物释放的时限为10个小时，能更有效地覆盖缺血发作，起效快(0.5～1小时)，峰浓度持续4～6小时，有效浓度维持12～14小时，有效避免耐药性。依姆多工艺还有一特点，其基质骨架为两个独立单元的复合体，可掰开服用，便于调整剂量，减少头痛发生，提高患者的依从性。
　　
　　专家提示
　　硝酸酯应用需注意的其他问题
　　临床上对胸痛患者应尽快通过病史以及心电图、心肌酶学等必要的检查明确是否由心肌缺血引起，应排除主动脉夹层瘤食管反流病、胆结石等。硝酸酯对非心绞痛疾患缓解效果不好。
　　如果患者反复含服硝酸甘油不能缓解症状，常提示患者有极为严重的冠状动脉阻塞病变，此时再加大硝酸甘油也不一定取得良好效果。应针对患者的各种危险因素，全面给予抗血小板、抗凝、他汀类、ACEI、β受体阻滞剂等，还包括给氧、镇静、镇痛治疗，而不是一味地只靠硝酸酯类药物。
　　服用硝酸酯前后24小时内禁用磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非)，以免造成严重低血压等后果。
　　总之，硝酸酯类药物是缺血性心脏病最常用，也是最安全、有效的药物之一，其临床应用方法多还是经验性的总结。在临床治疗中遵循这些原则或常规对保证医疗安全和疗效是十分重要的，需要不断地学习、总结，避免误区，走向规范。