2018抗心律失常药物的合理应用

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　　心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏激动的起源、频率、节律、传导速度和传导顺序发生异常。心律失常的治疗包括基础疾病或病因的治疗、药物治疗和非药物治疗，其中抗心律失常药物的临床合理应用是心血管疾病治疗中的一个难点。
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　　抗心律失常药物的分类
　　
　　Ⅰ类钠通道阻滞剂又称为膜稳定剂，主要阻滞钠离子快通道，降低心肌细胞对Na+通透性，使动作电位0相上升最大速率(Vmax)减慢和幅度降低，延长动作电位时限(APD)和有效不应期(ERP)。该类药物又分为3个亚类：①ⅠA类：显著减慢Vmax，一般延长APD和ERP，包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等，用于治疗室上性和室性快速性心律失常；②ⅠB类：轻度减慢Vmax，不延长或缩短APD和ERP，包括利多卡因、美西律、苯妥英钠、莫雷西嗪等，主要用于治疗室性快速性心律失常；③ⅠC类：显著减慢Vmax，不延长APD和ERP，包括普鲁帕酮、氟卡尼、劳卡尼等，用于治疗室上性和室性快速性心律失常。
　　Ⅱ类β受体阻滞剂，主要通过竞争性阻滞β肾上腺素受体，减慢Vmax，抑制4相自动去极化，相对延长ERP。用于治疗室上性及室性快速性心律失常。该类药物包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔等。
　　Ⅲ类钾通道阻滞剂，主要抑制电压依赖性钾通道，使外向钾电流受抑，APD和ERP延长。包括胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔等。用于治疗室上性和室性快速心律失常。
　　Ⅳ类钙通道阻滞剂，主要阻滞L型钙通道，抑制4相自动去极化，延长APD。由于L型钙通道主要存在于慢反应细胞，故该类药物主要用于室上性快速性心律失常。包括维拉帕米、地尔硫等。
　　
　　抗心律失常药物的临床应用
　　
　　Ⅰ类药物
　　奎尼丁(quinidine) 为ⅠA类广谱抗快速心律失常药。由于有严重的不良反应，目前，除特殊情况外已很少应用。主要有：①胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等；②金鸡纳反应：眩晕、耳鸣、精神失常等；③过敏反应：发热、皮疹、血小板减少等；④心血管反应：QRS波增宽、QT间期延长、房室传导阻滞、低血压、心力衰竭，严重者表现为尖端扭转型室速、心室颤动、心脏停搏、晕厥等，称为奎尼丁晕厥。如出现收缩压＜90 mm Hg、心率＜60次/分、QRS时限延长25%~50%或QTc＞0.50秒等严重反应时，均需停药。
　　利多卡因(lidocaine) 为ⅠB类速效抗室性心律失常药。常用剂量静脉注射50~100 mg/次，必要时5~10分钟后重复静注，1小时内总量不宜＞300 mg，有效后用1~4 mg/分静滴维持。不良反应较小，主要有嗜睡、头晕，较大剂量(血药浓度＞6 μg/ml)时可出现精神症状、低血压和呼吸抑制等。
　　美西律(mexiletine，慢心律) 作用与利多卡因相似，主要用于室性心律失常。常用剂量口服100~200 mg，1次/6~8小时，维持量为100 mg，2~3次/日；静注时首剂100~200 mg，10分钟内注完，必要时2~3小时后重复，维持量为1~2 mg/分静滴，主要不良反应有头晕、恶心、震颤，偶可引起血细胞减少等，大剂量静脉应用时可引起精神症状和心血管抑制作用(心动过缓、传导阻滞、心力衰竭、低血压等)。
　　莫雷西嗪(moricizine，乙吗噻嗪) 基本上属于ⅠB类抗心律失常药，但兼有ⅠC类抗心律失常作用。适用于室性及室上性早搏和各类心动过速。常用剂量口服150~200 mg，3次/日，维持量为100 mg，3次/日；静脉应用时每次1~3 mg/kg，稀释后5分钟内缓慢静注。主要不良反应有恶心、呕吐等消化道反应与嗜睡、头晕、震颤等神经系统反应，大剂量时有心血管抑制作用。
　　普罗帕酮(propafenone，心律平) 为ⅠC类抗心律失常药，对各型早搏、心动过速和预激综合征有较好的疗效。常用口服剂量150~200 mg，3次/日，维持量100mg，3次/日；静脉应用时，1~1.5 mg/kg，稀释后5分钟内缓慢静注，必要时10~20分钟后重复静注，有效后改为0.5~1 mg/分静滴。主要不良反应有头晕、头痛、口干及消化道反应等，大剂量时有心血管抑制作用。
　　Ⅱ类药物
　　美托洛尔(metoprolol，美多心安、倍他洛克) 为选择性β1受体阻滞剂(20:1)，较适用于高血压及冠心病伴早搏和心动过速者。常用剂量口服12.5~50 mg，2次/日；静脉应用5 mg稀释后分钟静注，必要时5分钟后重复注射。主要不良反应有失眠、肢端发冷、腹胀或便秘等，大剂量时有心血管抑制作用。
　　比索洛尔(Bisoprolol) 为选择性β1受体阻滞剂(75:1)，较适用于高血压、冠心病及心肌病伴早搏和心动过速者。常用剂量口服2.5~10 mg，1次/日。由于比索洛尔抑制β1受体的选择性较强，因阻滞β2受体引起的不良反应较少。主要不良反应有失眠、肢端发冷、腹胀或便秘等，大剂量时也有心血管抑制作用。
　　艾司洛尔(esmolol) 主要用于房颤或房扑紧急控制心室率。用法：负荷量0.5 mg/kg，1分钟内静注，继之以0.05 mg/(kg?分)静滴4分钟，在5分钟末未获得有效反应，重复上述负荷量后继以0.1 mg/(kg?分)静滴4分钟。每重复1次，维持量增加0.05 mg。一般≤0.2 mg/(kg?分)，连续静滴≤48小时。用药过程中要监测血压、心率。
　　普萘洛尔(propranolol，心得安) 为非选择性β受体阻滞剂，对各型早搏和心动过速有一定疗效，尤适用于因交感神经兴奋引起的上述心律失常。常用剂量口服10 mg，3~4次/日，无效时每日总量可增至100 mg；静脉应用时1~3 mg稀释后于10~20分钟静注，主要不良反应有窦性心动过缓和消化道反应，可诱发房室传导阻滞、低血压、心力衰竭及支气管哮喘等。
　　Ⅲ类药物
　　胺碘酮(amiodarone) 为有效的广谱抗心律失常药，对各型早搏、心动过速、房扑、房颤和预激综合征等有较好的疗效。常用剂量口服200~400 mg，2~3次/日，维持量每日100~300 mg；静脉应用2.5~5 mg/kg，稀释后缓慢静注(＞5分钟)，有效后0.5~1.0 mg/分维持。主要不良反应有消化道反应、角膜微小沉淀、甲状腺功能紊乱和肺间质纤维化等，尤长期服用者易于发生。但该药致心律失常作用发生率低，又能扩张冠状动脉和减轻心脏前后负荷等，故越来越广泛地应用于临床，尤其是伴有器质性心脏病的患者。
　　决奈达隆(dronedarone) 是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，同时具有Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅳ类抗心律失常药物的某些作用，可阻滞钾、钠、钙等多种离子通道。决奈达隆是非碘化的呋喃衍生物，亲脂性较低，因此其保持了胺碘酮的部分特性和疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应，少有甲状腺、眼或肺毒性及尖端扭转型室速等不良反应。成人推荐剂量为每次1片(400 mg)，2次/日，于早晚餐时服用。ATHENA研究表明，决奈达隆可降低具有危险因素患者的心血管死亡及住院机会，是目前最有前景的治疗房颤的抗心律失常药物，其预防房颤复发的有效性虽然不如胺碘酮，但安全性优于胺碘酮。对于有严重心衰的患者，决奈达隆有增加心血管死亡的风险，因此在心衰的失代偿状态未纠正时，不要应用决奈达隆。
　　索他洛尔(sotalol，甲磺心安) 为广谱抗心律失常药，有较强的非选择性β受体阻滞作用。对快速性室性心律失常有较好的疗效，对预激综合征伴发的室上性心动过速有一定疗效。常用剂量口服40~160 mg，2次/日，常从小剂量开始；静脉应用时0.5~2.0 mg/kg稀释后缓慢静注(＞10分钟)，有效后10 mg/小时静滴维持。主要不良反应有心动过缓、支气管痉挛等，偶可引起尖端扭转型室速等致心律失常作用。

  
  
       　　Ⅳ类药物
　　维拉帕米(verapmil，异搏停) 为抗心律失常药，主要用于室上性早搏及心动过速和减慢心房颤动、心房扑动的心室率，偶也用于触发激动引起的室性心律失常。但禁用于预激综合征，以防房室结不应期延长，而旁道不应期不变或缩短，使更多的心房激动经旁道传至心室，以致心室率加快，甚至诱发心室颤动。常用剂量口服40~80 mg，3次/日；静脉应用5~10 mg/次，稀释后于5~10分钟缓慢静注，无效时30分钟后可重复静注1次。主要不良反应有头晕、头痛和消化道反应，静注时可致窦性停搏、心动过缓、房室传导阻滞、低血压等。
　　地尔硫(diltiazem，硫氮酮、合心爽) 抗心律失常效应与维拉帕米相似，但作用较弱，不良反应较轻。常用剂量口服30~60 mg，3次/日；静脉应用每次75~150 μg/kg，稀释后静注。主要不良反应有眩晕、口干、心动过缓和低血压等。
　　
　　抗心律失常药物的致心律失常作用
　　
　　在应用抗心律失常药物时，引起原有的心律失常加重或诱发了新的心律失常，称为抗心律失常药物的致心律失常作用(proarrhythmia)，其平均发生率在13%左右。
　　目前，认为抗心律失常药物中，ⅠA类和IC类的在冠心病、心力衰竭等病人中最易引起致心律失常作用，ⅠA类可诱发尖端扭转型室性心动过速与心室颤动，而IC类药物可诱发单形性室速；ⅠB类致心律失常作用相对较少，但利多卡因在急性心梗中的疗效和安全性不如胺碘酮；Ⅲ类胺腆酮比Ⅰ类抗心律失常药物相比致心律失常作用较少，但亦可引起尖端扭转型室性心动过速；Ⅱ类与Ⅳ类引起过缓性心律失常。故必须严格掌握应用抗心律失常药物的指征。
　　
　　抗心律失常药物的基本用药原则
　　
　　●抗心律失常药物只作治疗性用药，不作预防性用药。如果考虑预防性应用抗心律失常药物，应有用药的循证医学依据。
　　●抗心律失常药物应重在纠治心律失常急性发作，即终止快速性心律失常，如快速性心律失常发作频繁、患者症状较重，可考虑短时间内应用抗心律失常药物预防其发作，在考虑长期治疗用药时应权衡疗效和风险。
　　●快速性心律失常发作时，给患者带来的主要危害是对血液动力学的影响，因此，对于任何类型的快速性心律失常都应首先评估患者的血液动力学情况，包括血压、意识、以及呼吸困难和胸痛的程度等。对于血液动力学不稳定的任何类型快速性心律失常，均有紧急终止的指证，可以根据患者的具体情况选择抗心律失常药物或电复律。
　　●抗心律失常药物的应用安全性是第一位的，在一些患者抗心律失常药物的促心律失常作用是致死性的。对于伴有器质性心脏病的患者(心肌病、心梗、心衰、伴左心室肥厚的高血压)，原则上不用Ⅰ类抗心律失常药物。β受体阻滞剂不良反应少，应选择具有脂溶性、选择性阻滞β1受体和无内源性交感活性的药物，如美托洛尔和比索洛尔。
　　●心律失常的预防强调上游治疗，包括纠正病因，改善心律失常的发生基质；去除诱因，如保持电解质稳定、改善心肌供血和心功能等。有心血管危险因素的心律失常患者，可应用ACEI或ARB类药物，这类药物通过降压、抑制或逆转心肌重构、改善心功能、抗心肌纤维化等作用，减少心律失常的发生。
　　●经导管消融可根治多种快速性心律失常，对于药物治疗无效的快速性心律失常可考虑行导管消融治疗；在有指证的患者应植入ICD，因其预防心源性猝死的作用优于药物。对于ICD反复电击的患者，除加强病因和基础病治疗、优化和调整ICD参数外，应同时加强抗心律失常药物的应用，可考虑胺碘酮与β受体阻滞剂联合应用，必要时也可行导管消融治疗，以减少ICD放电次数。
　　
　　心房颤动患者抗心律失常药物的应用原则
　　
　　所有的房颤患者均因根据血栓危险因素评分给予抗凝或抗血小板治疗，对于血栓危险较高的房颤患者，华法林治疗带来的益处超过任何药物。对于抗心律失常药物治疗失败，且不合并严重器质性心脏病的症状性阵发性房颤，应积极推荐导管消融治疗。长期持续性房颤的导管消融现阶段应限于在经验丰富的中心开展。
　　节律控制的原则服用抗心律失常药物维持窦性心律应注意以下原则：①治疗的目的在于减轻房颤相关症状；②抗心律失常药物维持窦性心律的效果有限；③抗心律失常药物的有效性主要表现为减少房颤发作(而不是消除房颤)；④一种抗心律失常药物无效，可换用其他抗心律失常药物；⑤药物的致心律失常效应和心外不良反应常见；⑥缓解症状、提高生活质量是房颤治疗的目标之一。抗心律失常药物的定位在于减少房颤发作，选择抗心律失常药物时应首先考虑到药物的安全性，应用抗心律失常药物时尤应体现个体化原则，与疗效相比，将药物的安全性放在第一位。⑦决奈达隆可作为房颤的一线抗心律失常药物，但不应用于心力衰竭的患者(NYHA Ⅲ、Ⅳ级或近期心功能不稳定的NYHA Ⅱ级)。
　　心室率控制目标对症状不严重的房颤患者采用宽松的心室率控制目标，将静息心室率控制＜110次/分是合理的。
　　在宽松的心室率控制下患者仍有症状或发生心动过速性心肌病可考虑采取严格的心室率控制，即静息心室率＜80 次/分，中等程度的运动＜110 次/分。对于心室率控制严格达标的患者，出于安全性考虑，建议定期行24小时动态心电图检查。
　　
　　图1 房颤患者抗心律失常药物的选择(引自2010 ESC房颤诊疗指南)
　　ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂； ARB：血管紧张素抑制剂；CAD：冠心病； CHF：充血性心力衰竭；HT：高血压；LVH：左心室肥厚；NYHA：纽约心脏协会