2018如何看待他汀类药物增加新发糖尿病风险问题

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　　他汀类(statins)药物作用于胆固醇生物合成的关键环节，有效降低TC、LDL-C，是世界范围内广泛应用的有效调脂药物。他汀类药物降低心血管疾病死亡、非致命性心肌梗死、中风及再血管化的疗效相继被多个大规模、高质量的随机对照临床试验所证实，并且，他汀类的应用范围也随之扩大。
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　　他汀类药物的荟萃分析
　　
　　2001年Freeman等WOSCOPS研究认为，普伐他汀可能有减少新发糖尿病作用，与之相反，2008年Ridker等的JUPITER研究提示瑞舒伐他汀可能有增加新发糖尿病风险。
　　他汀类药物对新发糖尿病风险到底如何？对有心血管风险或已有心血管疾病的人群中是否继续使用他汀类药物？这些问题引起了人们的关注和期待。2010年2月Sattar等的荟萃分析给出了很好的答案。
　　荟萃分析纳入了13个大规模以安慰剂和标准治疗为对照的随机对照试验，纳入了目前所有的可以得到的已发表和未发表的有关他汀类与新发糖尿病关系的数据，包括WOSCOPS研究、JUPITER研究。该荟萃分析共纳入了91 140例参与者，平均观察时间为4年，其间共有4 278例新发糖尿病患者，其中2 226例发生于他汀类治疗组，2 052例发生于对照治疗组。统计分析表明，与对照组相比，他汀类治疗可能使新发糖尿病风险增加9%。从表面上看他汀类似乎对患者有害，但真正的效益是否如此？
　　综合分析13个研究的数据显示，在这个大样本人群中，他汀类药物治疗组较对照组多174例新发糖尿患者，绝对风险可以表示为每255例接受他汀类药物治疗4年的患者中将增加1例新发糖尿病患者(他汀类药物治疗组：12.23例/1 000人年；对照治疗组：11.25例/1 000人年)。单独分析以空腹血糖为诊断标准的研究发现他汀类药物治疗仅有增高新发糖尿病风险的倾向。单独分析不同种类的他汀，并未发现任何一种有增加新发糖尿病风险。
　　进一步的回归分析发现，新增糖尿病风险主要存在于老年人群中，基线体重指数和他汀类药物降脂幅度与新发糖尿病风险无关。
　　
　　他汀类药物对心血管疾病的保护作用大于其新增糖尿病风险
　　
　　至于他汀类药物为什么会增加新发糖尿病风险，以及他汀类药物通过何种分子机制增加新发糖尿病风险，目前尚无定论。
　　一些在动物或人群中进行的短观察期研究发现他汀类药物可能对胰岛素抵抗有改善作用，但另一些研究却发现他汀类药物对胰岛素抵抗没有改善作用甚至可能有损害作用。这些研究提示，他汀类药物增加新发糖尿病风险不排除为偶然现象。Nakata等研究发现很多他汀类药物可作用于葡萄糖转运受体-4，但并非所有他汀均通过此途径影响糖代谢而产生有害作用。另一种可能的解释是其他未尚排除的混杂因素，比如他汀类药物改善生存率、减轻体重等生活方式改变伴随的糖尿病风险下降等等。心血管事件后所进行的生活方式改变在安慰剂对照组比他汀类药物治疗组更加明显。但是，他汀类药物治疗组和安慰剂对照组总的生存率很相似(绝对差别约1.4%)，提示生存率偏倚可能不是他汀类药物增加新发糖尿病风险的主要原因。临床试验中采用医生报告的新发糖尿病而不是依据体检和生化指标诊断新发糖尿病导致各个研究间新发糖尿病的发病率有很大差异，也可能是影响结果的原因之一。
　　尽管他汀类药物治疗组较对照组多174例新发糖尿病患者，但放入这样一个大样本量中，他汀类药物治疗新增糖尿病的绝对风险很小。与他汀类药物的心血管保护作用相比，新增糖尿病风险的意义更小。尽管使用他汀类药物与不用他类药物相比，4年中每治疗255例将增加1例新发糖尿病患者；但与不使用他汀类药物相比，同样是每255例4年，使用他汀类药降低LDL-C 1 mmol/L不仅将减少5.4例死亡或心肌梗死，还将减少大约相同数量的中风和冠脉再血管化。由此可以看出，他汀类药物对心血管疾病的总体益处与风险之比是9:1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于其新增糖尿病风险。
　　使用标准剂量的他汀类药物时耐受性和安全性均良好。由于在老年人群中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需要注意监测血糖变化。以他汀类药物进行的研究也可以把新发糖尿病作为次要终点。由于他汀类药物对心血管系统有毋庸置疑的保护作用，而其新增糖尿病的绝对风险又远低于其心血管保护作用，在适合使用他汀类药物治疗的人群中需要继续使用他汀类药物，特别是对有中度到高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类药物的应用方案和地位无需更改。