2018心肾联合损害在临床上面临的一些问题

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　　心肾同为循环系统上的两个重要器官，不仅通过血管相互连接，还通过内分泌效应保持着密切的联系。生理状态下，两器官借助血液动力学、神经内分泌、血管生物学途径，通过对血液动力、血管容量、血液容量的调控，发挥着稳定循环系统的作用。两个器官相互依存、相互调节、相互补充，维持内环境稳定。
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　　然而，这两个器官同样也共享病因，常常共同受到多种危险因素的危害，如高血压、糖尿病、血脂异常，动脉粥样硬化、老化等。在心、肾损害的早期，两器官损害独立存在，并彼此间具有一定的相互代偿能力，有助于减轻损害。随着病因的长期作用和器官损害的持续进行，特别是当RAS活化、交感肾上腺系统活化，内皮系统活化、氧化/抗氧化平衡紊乱等病理机制活化后，两器官损害的关系转变为相互作用、互为因果，形成恶性循环，产生复杂、叠加(1+1=2)、放大的损害效应（1+1>2），加速器官的损害和衰竭进程。在心肾联合损害的进展阶段，常常伴随急性失代偿心衰、肾功能恶化、严重心肾综合征等，临床上表现为顽固性水钠潴留、肾小球滤过率下降（血肌酐升高）、全身组织水肿、细胞水肿、低血压、利尿剂抵抗、促红细胞生成素（EPO）抵抗、贫血等。在心肾联合损害的进程中，肾脏体积逐渐缩小，肾功能减退直至衰竭；心脏腔室逐渐增大，心功能减退直至衰竭。另外，心血管事件（包括脑卒中、心肌梗死、冠脉性死亡）显著增加。
　　
　　早期肾损害认识不足，评价方法陈旧，漏诊率高
　　
　　早期肾损害通常无明显临床症状，不易察觉，难以及时发现。
　　早期肾损害评价指标不合理 由于缺乏对肾脏损害早期识别和诊断的意识，许多因心血管病（高血压、冠心病、动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病）而在心内科就诊时，往往缺乏对肾损害的早期、系统评价。
　　早期肾损害敏感指标（如尿微量白蛋白检测、估算肾小球滤过率）检测开展不够普及，使用不广泛。许多医院然仍沿用以血浆肌酐水平来评价肾小球功能的方法，特别当用于老年人时，导致大量慢性肾脏病（CKD）和慢性肾功能不全（CRI）（≥CKD 3期）的漏诊，致使许多肾损害直到晚期才被发现，错过了最佳治疗时机。在心力衰竭（CHF）患者中，以血肌酐水平诊断CRI时漏诊率高。若以目前国人常用的血肌酐上限1.3~1.6 mg/ml(115~141 μml/L)作为诊断界值，则CRI漏诊率高达50%。
　　另外，慢性肾脏损害缺乏统一诊断用语，2002年NKF制定了CKD的诊断标准，并在全球推广。然而，许多国家医院的病案管理中无CKD诊断术语，发达国家CKD作为诊断术语的比例也＜15%。我国绝大多数医院未将CKD作为诊断术语，致使高血压、心力衰竭合并蛋白尿，特别是微量白蛋白尿，得不到相应的临床诊断。
　　
　　心肾联合损害时，心血管事件和死亡危险显著增加
　　
　　近年来，已经把CKD作为冠心病的等危症。在CKD自然进程的各个阶段，发生心血管事件和死亡的危险十分接近，也就是说，CKD中的绝大多数患者在尚未进入终末肾阶段之前，就可能因各种心血管事件，发生不良转归，仅有少数患者进展到终末肾阶段。早、中期CKD死于心血管事件的概率，是其进展并死于终末肾阶段的5~10倍。因此，心、肾共病，殊途同归。而当心肾联合损害时，心血管事件和死亡的危险性进一步增加，大于单一器官损害的危险叠加，呈现放大效应。
　　通常心血管不良预后的危险因素包括老年、男性、高血压、LDL-C升高、HDL-C降低、糖尿病、吸烟、肥胖、缺乏体力活动、长期心理应激、心血管病家族史等。然而，当存在肾脏疾病后，具有预测价值的危险因素发生变化，主要危险因素有CKD分期、肾小球滤过率（eGFR）降低、蛋白尿(包括微量白蛋白尿)、RAS系统活化、细胞外容量负荷过度、血钙/磷异常、贫血、营养不良（低白蛋白血症、低钠血症、低胆固醇血症）、炎症、感染、高半胱氨酸血症、尿毒症等。
　　
　　心力衰竭时的利尿剂抵抗
　　
　　无论是急性失代偿心衰，还是CRF，治疗过程中的利尿剂抵抗并不少见。
　　利尿剂抵抗定义 利尿剂抵抗是指利尿剂的利尿作用显著减弱或消失，应用利尿剂仍不能纠正持续性水钠潴留和水肿，可伴或不伴有肾功能恶化（WRF），存在基础肾脏疾病时发生率更高。利尿剂抵抗包括口服利尿剂疗效减弱或失效，静脉利尿剂疗效减弱或失效，利尿剂使用时间延长、频次增加、剂量增加，但疗效下降。目前，一致的观点认为，符合下列各项中的1项，即可考虑为利尿剂抵抗：①每天呋噻米剂量＞80 mg；②需要持续性呋噻米静脉输入维持利尿效应；③襻利尿剂需要联合其他类型，如噻嗪利尿剂或醛固酮拮抗剂。
　　利尿剂抵抗和WRF更容易发生于潜在肾功能不全的患者，当利尿剂抵抗，WRF与心、肾衰竭共存时，不良预后的危险性显著加大。
　　对抗利尿剂抵抗的方法 ①当肾功能不全与心衰共存，特别当GFR<25 ml/分时，噻嗪类利尿剂丧失利尿效应，应选择襻利尿剂；②改口服利尿剂为静脉利尿剂；③增大利尿剂剂量；④改一次性应用利尿剂为分次应用，总量不变；⑤改弹丸式静脉注射为持续性静脉输入；⑥联合不同类型利尿剂（噻嗪、醛固酮拮抗剂）应用；⑦纠正酸中毒有助于舒张痉挛的肾动脉；⑧合用白蛋白，增加利尿剂向肾脏输送。上述措施在一定程度上可以提高利尿剂的效应。
　　如果上述措施仍不能奏效，还可尝试在维持体循环压稳定的基础上，降低入球动脉阻力，如应用小剂量的多巴胺、罂粟碱。还可以应用特异性A1腺苷受体拮抗剂，阻断腺苷参与的管球异常反馈。其他利钠利尿的手段还包括静脉注射重组BNP，机械性替代治疗（持续性超滤，静脉对静脉血滤）。
　　利尿剂与预后 研究发现，急性失代偿心衰时，长时间、大剂量应用利尿剂，特别是当存在肾功能不全时，患者住院时间和住院期间死亡率，都与利尿剂剂量呈正相关，也就是说，利尿剂剂量越大，预后越差。上述现象是利尿剂的不良反应所致还是心衰越重（预后越差）时所需利尿剂的剂量越大所致，两者间是否为因果关系？要回答这些问题，还有待于进一步深入研究。但长期大量应用利尿剂，激活神经内分泌系统引起肾动脉收缩，将导致肾前性肾灌注不足，甚至诱发肾功能恶化。因此，当心肾联合损害时，利尿剂的应用需酌情掌握，预防电解质紊乱，兼顾药物对心肾功能的双层影响。
　　
　　心肾联合损害合并贫血的EPO与铁剂治疗
　　
　　心肾贫血综合征的危险 心肾联合损害合并贫血，也称心肾贫血综合征，反映3种损害共同存在。在心血管病和慢性肾脏病基础上合并贫血，是各种心血管病发病和死亡的强有力的独立预测因子；CKD伴随的贫血与肾脏分泌促红细胞生成素（EPO）阶梯状下降及EPO抵抗有关，发病率＞50%。CHF伴随贫血与EPO、营养、合并感染等多种因素有关，发病率＞20%。研究发现，心衰患者血红蛋白每降低1.0 g/dl，年死亡危险增加15.8%，当CKD、CHF、贫血3病共存时，死亡危险比单一疾病升高3倍。
　　EPO与铁剂的应用 重组人B型利钠肽，最早用于CKD合并的肾性贫血。近年研究发现，对于心衰合并贫血，应用EPO可以显著改善症状，提高生活质量，同时还改善心脏形态学、功能学指标。
　　研究发现，无论CHF合并贫血，还是心肾贫血综合征，绝大多数患者都存在不同程度的铁缺乏，表现为不饱和铁结合力降低，血清铁蛋白降低。此时，单用EPO治疗贫血，往往需要较大剂量，并且疗效有限。此时，若结合铁剂应用，一方面，提高血红蛋白上升速度和幅度；另一方面，还可以降低EPO的用量。也有研究证实，即使单用铁剂也具有升高血红蛋白的作用，铁剂的促红外作用还有助于改善心脏功能。急慢性心衰时，口服铁剂吸收利用率低，应该使用静脉注射铁剂。当血清铁蛋白在100~1 000 μg/L区间时，选择过敏反应发生率较低的非葡聚糖铁-蔗糖铁，安全性更高。血红蛋白目标值应以12~13.5 g/L为宜。
　　
　　严重心肾综合征的治疗
　　
　　心肾联合损害的中晚期阶段，即严重心肾综合征时，病情复杂。心衰合并CKD时疾病进展加速，在各种诱因如感染、缺氧、容量/压力负荷过重时，发生严重心肾综合征。此时，心衰控制困难，肾功能进一步恶化。而标准的抗心衰治疗疗效不佳。此时，RASI需谨慎使用，β受体阻滞剂可能降低肾血流灌注，襻利尿剂利尿效果减弱或消失，洋地黄类药物中毒风险增加。而处于该阶段患者常合并下列情况，如：一般情况差；贫血；营养不良，常合并低蛋白血症、低钠血症、离子及酸碱平衡紊乱；反复感染。
　　处理措施 在心肾联合损害的中晚期阶段-严重心肾综合征时，改口服利尿剂改为静脉利尿剂，改一次性静脉注射为分次静脉注射或持续性静脉注射，改单用襻利尿剂为联合噻嗪利尿剂，加大利尿剂剂量。一些具有利尿效应并对循环系统产生正面或中性作用的药物可以应用，如多巴胺小剂量持续输入，硝酸盐静脉输入。补充血浆蛋白，纠正离子酸碱平衡紊乱，小剂量分次输血纠正贫血等。
　　对于心衰顽固并且肾功能进行性恶化，并且存在顽固性水钠潴留、利尿剂抵抗的患者，可采用静脉持续性替代治疗（CRT）。包括血液超滤或持续性血液滤过，有助于减轻水钠潴留，消除水肿，改善心肾功能。此时，即使血液动力学不够稳定，仍可应用持续性替代治疗，可为低血压患者耐受，安全性高。持续性替代治疗可清除大量水分和部分代谢产物，疗效优于利尿剂。
　　另外，重组人BNP已经用于严重心肾综合征、顽固性CHF治疗。重组人BNP扩张血管、降低肺毛细血管楔压、左心室舒张末压，增加心输出量外，还有利钠、利尿作用。重组人BNP对GFR、肾血流量、尿量和尿钠分泌等肾功能指标无不良影响，其血液动力学效应优于静脉硝酸酯类药物，低血压和肾小球滤过功能下降发生率低，安全性好。此外，特异性A1腺苷受体拮抗剂，通过阻断腺苷参与的管球异常反馈，增加水钠清除，也是治疗严重心肾联合损害的一种选择。
　　心肾联合损害是临床上一种常见的疾病组合，特别多见于老年人，病程进展快，预后凶险，心血管事件合总死亡率显著升高。心肾联合损害应该引起人们的重视，积极进行早期预防、诊断和治疗，建立心肾联合损害诊疗一体化的体系，改善患者预后。