[摘要] 目的 探讨妊娠肝内胆汁淤积症的围生期结局。方法 该次观察性研究方便选取2015年10月―2016年12月该院收治的57例妊娠期肝内胆汁淤积症病例，观察分娩前后的各项指标，研究孕产妇和围产儿结局。结果 超过87%的患者在30周后出现泛发性瘙痒，手掌和脚掌是受影响最严重的部位。血清转氨酶水平往往较高。所有纳入病例应用熊去氧胆酸后，瘙痒症得到部分或完全的缓解，血清转氨酶和胆红素水平降低。其中42.11%进行了剖宫产手术。结论 围产期结局不良患者血清转氨酶水平较高，对妊娠肝内胆汁淤积症进行有效干预有助于改善围产儿预后。
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[关键词] 妊娠肝内胆汁淤积症；围产期结局；血清转氨酶
[中图分类号] R71 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）09（b）-0065-03
[Abstract] Objective This paper tries to investigate the perinatal outcome of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Methods Convenient selection The observational study included 57 cases from October 2015 to December 2016 of intrahepatic cholestasis of pregnancy. The indexes before and after childbirth were observed. The outcomes of maternal and perinatal were studied. Results More than 87% of patients had generalized itching after 30 weeks， and the palms and soles were the most affected areas. Serum aminotransferase levels were always higher. Pruritus was partially or completely relieved and serum transaminase and bilirubin levels decreased after ursodeoxycholic acid administration to all cases. LSCS was performed in 42.11% of the cases. Conclusion The serum transaminase level was higher in the patients with poor perinatal outcome. The effective intervention for intrahepatic cholestasis of pregnancy could improve the prognosis of perinatal children.
[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy； Perinatal outcome； Serum transaminase
?a科胆汁淤积（Obstetric cholestasis，OC）是最常见的与妊娠有关的肝脏疾病。它是一种胆汁淤积性疾病，在妊娠的第2或第3个月开始发作，表现为瘙痒、血清转氨酶升高和胆汁酸升高，分娩后2周或3周内症状自然缓解[1-3]。妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的发病率因地理位置和种族不同而差异很大[4]。ICP的病因尚未明确，目前的研究表明，激素，遗传和炎症因子等因素相结合，损害胆汁分泌功能，从而增加产妇血清胆汁酸，并增加了肝药酶的生成量[1]。根据几项研究结果表明，ICP增加了自发早产、胎儿预后不良、羊水胎粪污染和胎儿宫内死亡的风险[5-6]。胎儿监护的常规监测，如胎心监护和脐动脉多普勒等不能预测胎儿预后。已有ICP产生死胎的报告。由于单胎妊娠并发ICP的宫内死亡多数发生在妊娠37周后，所以建议在妊娠37周或38周进行分娩[7]。随着妊娠的进展，应当充分评估分娩的风险（早产、呼吸窘迫、引产失败）与不确定的继续妊娠的风险（死胎），来帮助判断是否应该在妊娠37周后进行分娩[8]。临床试验需要确定最合适的监测模式，可以用来预测不良的围产期结局。该研究旨在探讨妊娠肝内胆汁淤积症的发生率、分娩和围生期结局，进行了这项观察性研究，方便选取2015年10月―2016年12月该院收治的57例妊娠期肝内胆汁淤积症病例，以确定产科胆汁淤积的积极治疗的性质和结果，现报道如下。
1 资料与方法
这项观察性研究纳入了在过去1年中该院产科和妇科病区的妊娠期肝内胆汁淤积症的所有病例。妊娠期胆汁淤积症的诊断应排除其他肝脏和皮肤疾病。该研究详细记录了纳入病例的个人、家庭、医疗和药物史。OC的诊断基础是普遍或局部出现持续性瘙痒症状，生化指标改变，以及分娩后两者是否均得到缓解。妊娠期正常值的上限为非妊娠妇女的80%。采用主观量表（0～4）观察瘙痒的严重程度。患者确诊为ICP后，采用每天分次服用熊去氧胆酸（UDCA）20 mg/kg进行治疗。纳入病例每周定期进行产前检查，胎儿监护包括每天记录胎动，并在妊娠32周后，每周做2次胎心监护评分（CTG），和胎儿生理活动评估（BPP），以及每周至多2次普勒超声。记录妊娠期间的任何并发症，例如分娩前胎膜破裂或早产等。在妊娠第37周终止妊娠。胎儿监测时的CTG以及羊水粪染情况需要记录。记录分娩方式、在1 min和5 min的阿普加评分，新生儿重症监护病房（NICU）住院或围产期死亡率。记录产妇产后出血等并发症。 2 结果
在研究期间共有57例妇女被诊断为妊娠肝内胆汁淤积症。表1总结患者的年龄、临床表现及妊娠时间。表2总结患者的生化特征。36例（63.16%）的产妇为初产妇。21例非初产妇中有9例产妇有ICP史。主要症状为瘙痒，占全部病例的87%，其中60%的产妇症状严重程度列为4，而40%产妇的手掌和脚掌是受影响最严重的部位。应用UDCA后，所有纳入病例妇女的瘙痒症得到部分或完全的缓解，生化指标也有所改善，表现为血清转氨酶和胆红素水平降低。4例产妇在37周前分娩，其中3例有早产，1例发现异常CTG而进行了剖腹产手术。他们大多是自发分娩或引产。其中42.11%进行了剖腹产手术。妊娠结局见表3，表4，表5。
3 讨论
在该研究中，血清胆红素的水平相对较高，发现一例临床黄疸。研究证明妊娠期肝内胆汁淤积症可增加早产（高达19%～60%）、羊水胎粪污染（27%）、胎儿心动过缓（14%），胎儿宫内窘迫（22%～41%）和流产（0.4%～4.1%）的风险，特别是当血清胆汁酸水平超过40 mmol/L时。发生胆汁淤积后，主要生化改变是血清胆汁酸和转氨酶水平的升高。在此项研究中，超过94%的病例转氨酶在35～600 mIU。两位全身性瘙痒的病例最初的转氨酶水平表现为正常。在1周后重复检测肝功能，发现转氨酶升高。该病例的转氨酶水平是正常水平的20倍（500～600 U/L）。有关于预测胎儿死亡和肝药酶浓度的数据显示，大多数胎儿窘迫都伴随丙氨酸氨基转移酶水平的升高。
在该研究中，早产和胎粪污染的发生率相对较少，分别为5.26和8.77%，新生儿发育迟缓与进入新生儿ICU没有明显关联。超过95%的婴儿的阿普加得分超过7，无新生儿死亡。不幸的是，在妊娠36周时出现1例死胎（1.75%）。发生宫内死胎12 h前，该孕妇的羊水指数和胎心监护均正常，且没有发现其他妊娠并发症，胎儿也非常正常。导致死胎发生的原因可能是由于胆汁酸的直接心脏毒性作用或胎盘血管收缩而导致的急性缺氧[9]。研究证明瘙痒在检测到异常肝功能之前或之后都可能出现，这可能反映了病情的复杂性。
在该研究中，所有胆汁淤积症妇女按20 mg/（kg?d）的剂量服用UDCA，除减少瘙痒及改善生化指标外，早产、胎儿窘迫、羊水粪染、产后出血等围产期并发症相对较少。这可能是由UDCA形成早期药物干预有关，但其作用机制尚不完全清楚。据推测，UDCA能够取代疏水性的内源性胆盐，保护肝细胞避免其毒性作用，增加胆汁酸通过胎盘时的清除率[10]。剖宫产术比例较高，达到42.11%，可能是由于主动管理或有其他疾病的并发症，包括产妇的要求、胎儿窘迫以及产程停止。
在该次的研究中96%的妇女在妊娠30周后的表现与其他研究相似，最常见的症状是全身瘙痒，手掌和脚掌的瘙痒程度更为严重。有研究表明，手掌和脚掌的严重瘙痒可能是胆汁淤积的特有症状[11]。据报道，与该研究得出的结果类似，高胆汁酸水平（>40 mmol/L）与早产，胎儿死亡，胎粪排出，和异常胎心监护的比例增加有关联性。在该研究中，纳入的病例没有接受维生素K，所有病例的凝血曲线在正常范围内，没有孕妇产后出血的现象[12]。
业内对于妊娠期胆汁淤积的产生原因存在争论，有观点认为胆汁淤积与妊娠时血中雌激素水平有关，雌激素可降低Na+-K+-ATP酶的活性，导致胆汁酸的代谢障碍；使肝细胞膜中的胆固醇与磷脂的比值升高，阻碍胆汁流出；作用于肝细胞表面的雌激素受体，抑制肝细胞的蛋白质合成，导致胆汁回流受阻，使多种胆酸代谢相关蛋白表达降低，导致胆汁代谢发生改变。持另一种观点的学者认为妊娠期胆汁淤积患者血雌激素水平与正常妊娠一样升高，并且合成过程正常，提示妊娠期胆汁淤积可能由雌激素代谢异常及妊娠期生理性增加的肝脏对雌激素的敏感性所引起[13]。
这项研究的不足之处在于，研究应该在多个中心纳入更多的病例进行。另一个局限性是该研究没有设置对照组。以后进行进一步研究时，可以根据血清转氨酶水平将妊娠期胆汁淤积症患者轻度、中度、重度3组，在较轻的病例中可选择保守治疗。
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（收稿日期：2017-06-11）
发表于 2018-8-15 11:47:43