2018社区流行病学研究是探索恶性肿瘤病因和评估预防控制效果的关键

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　　?＜医樯埽翰芄阄模?第二军医大学流行病学教研室主任、教授、博导。国家973计划（肿瘤学）首席科学家，国家杰青，军队重大项目首席科学家，新世纪百千万人才工程国家级人选，上海领军人才，享受政府特殊津贴。兼任上海市预防医学会副会长，中国灾难救援协会水系灾难分会副会长，中国抗癌协会肿瘤流行病学专委会副主委、肿瘤整合医学专委会副主委，肿瘤病因学专委会、肿瘤转移专委会常委，Hepatoma Research杂志主编，《上海预防医学》杂志副主编，Gastric Cancer杂志编委等。承担国家973计划，自然科学基金委国家重大研究计划重点项目、集成项目、国家杰出青年基金、重点国际合作项目等以及国家重大专项等科研任务。以通信作者在J Clin Oncol杂志等发表SCI论文130余篇。在国际上首创“癌症进化发育学”理论体系。主编专著6部，以第一完成人获得上海市医学科技一等奖、军队科技进步一等奖、中华医学奖二等奖等学术奖励12项，获专利授权11项。
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　　摘要：随着人口老龄化程度的加深，心脑血管疾病和恶性肿瘤已经是我国人口主要死亡原因。恶性肿瘤是人群平均寿命之前，尤其是工作人群（≤60岁）的主要死亡原因。从人群疾病控制角度来看，恶性肿瘤分三大类。第一类是高度恶性肿瘤，如胰腺癌、肝癌、消化道印戒细胞癌和小细胞肺癌等。这类恶性肿瘤进展快、治疗效果差，对这类种类防制的重点是对高危人群进行病因预防，即一级预防，以降低人群发病率；第二类是中等恶性肿瘤，如结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等，这类肿瘤进展较慢，对治疗反应较好，而且均有明显的癌前病变，通过对癌前病变的治疗如手术切除可以降低癌症发病率，这类肿瘤适合早期筛查、早期诊断和早期治疗，即二级预防，以降低人群死亡率；第三类是低度恶性（惰性）肿瘤，如前列腺癌、甲状腺癌等，这类肿瘤基本上对人群期望寿命不造成损害，积极治疗也难以提升患者的有效生存，对这类肿瘤防制的重点是治疗转移，即三级预防。对恶性肿瘤不加以分类地进行过度诊断和过度治疗不但对患者造成精神损伤和经济负担，而且对有效生存无益，浪费医疗资源。阐明恶性肿瘤病因，评估恶性肿瘤的流行状况、疾病负担、预防效果甚至各种临床治疗方案的效果均依赖于以社区为主的肿瘤流行病学研究。
　　关键词：社区；恶性肿瘤新分类；预防控制；过度治疗
　　中图分类号：R137.1 文献标志码：A DOI：10.19428/j.cnki.sjpm.2018.18666
　　医疗卫生工作的主要目的是辅助患者延长有效生命。所谓“有效生命”是指有质量、有功能的生存状态。在医疗资源相对缺乏的当今社会，何种伤病是医疗卫生投入的重点呢？一般认为，卫生投入的重点是人口死亡的主要原因，这种观点的产生基于“人不能因病而死”的假设。笔者认为，那些能够使人死于人群平均寿命之前的疾病才应该是公共卫生资源投入的重点。因为人的生命是有限的，过度医疗行为既不科学，也无法达到目的，也是对有限医疗资源的浪费[1]。那么什么是能够使人死于平均寿命之前的疾病呢？不同时期，影响人群期望寿命的疾病种类有所不同。目前中国人平均寿命已经超过75岁。癌症发病率和死亡率从30岁开始逐渐增加，到60～74岁达到峰值，然后逐渐下降[2]。上海市户籍人群期望寿命男性为80岁，女性为84岁（2015年统计数据）。因此，恶性肿瘤必然是在人群平均寿命之前的主要死因。由于对癌症认识不足，尤其是涉及癌症相关知识的健康教育普及程度较低，社会上甚至医疗专业人员“恐癌”心态严重，认为得癌症就离死不远了，倾其所有也要找最好的医院进行治疗。事实上，随着社会老龄化日趋严重，癌症已经是伴随人类生存的一种常见慢性病，对待这类慢性病的正确态度应该是泰然处之，尤其是医务人员更应该如此。这类恶性疾病学名为恶性肿瘤，起源于人类上皮组织的恶性肿瘤被称为癌症。恶性肿瘤绝大多数是癌症，少部分恶性肿瘤起源于中胚层组织，被称为肉瘤等。恶性肿瘤有多种多样，其病因及其预防控制策略和具体处理措施各不相同。
　　1 根据人群疾病控制需要，可以将恶性肿瘤分三大类
　　1.1 第一类是高度恶性肿瘤
　　这类恶性肿瘤进展快，常规治疗甚至最近发展起来的靶向治疗的效果均较差，根治术后5年生存率在30%及以下，人群发病率和死亡率接近1∶1。这类肿瘤有胰腺癌、肝癌（肝细胞癌和胆道系统癌症）、消化道印戒细胞癌、小细胞肺癌等。长期流行病学研究证实这类癌症具有可以控制的危险因素，包括遗传因素和环境因素及其交互作用，如对中国人而言乙肝病毒感染就是肝癌的主要危险因素[3]，吸烟、喝酒、肥胖、过度摄入红肉以及缺乏运动就是胰腺癌的主要危险因素[4]，由危险因素暴露可以确定癌症发生的高危人群。对这类恶性肿瘤的防制重点是对高危人群进行病因预防，即一级预防，以降低人群发病率。
　　1.2 第二类是中等恶性肿瘤
　　这类恶性肿瘤进展相对较慢，而且对常规治疗以及新疗法如靶向治疗的效果均较好，术后治疗5年存活率30%以上，其中部分术后5年生存率高达80%。这类肿瘤有结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、胃腺癌等。这类癌症有明显的癌前病变，通过对癌前病变的治疗（如手术切除）可以降低癌症的发病率，而且早期癌症接受治疗的效果显著优于晚期癌症。这类肿瘤适合早期筛查、早期诊断和早期治疗，即二级预防，以降低人群死亡率。
　　1.3 第三类是低度恶性肿瘤（或惰性肿瘤）
　　这类恶性肿瘤进展缓慢，多数中途生长停滞，很少发生远处转移，基本上不对人群期望寿命造成损害，可以与人类长期共生。对这类恶性肿瘤即使积极治疗对提升患者有效生存也影响不大。这类恶性肿瘤有前列腺癌、甲状腺癌等。对这类肿瘤防制的重点是治疗转移，即三级预防。
　　2 恶性肿瘤的过度诊断和过度治疗
　　从人群角度评价任何一种医疗卫生行为对恶性肿瘤患者有效生存的影响时，必须考虑到“投入/产出比”，也就是说应用各种社会资源开展的筛查、诊断和治疗是否能够达到使患者有效生存获益之目的，而非多发现了多少早期癌症。这些需要建立以社区为主的，长期随访的大规模流行病学前瞻性队列来实现评估其“投入/产出比”。对第一类恶性肿瘤来说，早期诊断的意义并没有第二类恶性肿瘤大，因为第一类肿瘤进展太快，很难筛查到早期肿瘤，即使增加投入也难以使患者生存获益。而第二类肿瘤适合做早期筛查，美国对高危人群进行结直肠癌筛查，肠镜检查普及率提高，对癌前病变进行及时处理，导致美国全国结直肠癌发病率显著下降。但是，对第三类癌症来说，常见的是过度诊断和由其导致的过度治疗[3]。前列腺癌是惰性生长型恶性肿瘤，表现为缓慢生长或并不生长，罕见转移，对人的身体不构成危害，可安静地陪伴宿主度过一生。在尸检研究发现，无症状侵袭性前列腺癌在50多岁的男性占40%～55%，70多岁的男性占60%～64%[3-4]。依照镜下病理检查分析的常识，此数据很可能被低估。最近，美国泌尿外科科学家对早期前列腺癌“根治性手术治疗”对患者生存影响进行了系列的长期研究，以不经过任何治疗的“观察组”为参照，经历20年流行病学随访结果证实“根治性手术治疗”并没有使前列腺癌患者生存获益。前列腺癌的过度诊断带来的过度治疗不但没能给患者带来生存获益，而且使患者增加了手术并发症的痛苦（如短期排尿障碍、影响性功能等）和蒙受不小的经济损失[5]。国际顶尖科学家追求客观真理而自我否定的科学精神非常值得推崇。甲状腺癌患者也存在类似的情况，常规的外科治疗常见的副作用是喉返神经损伤、甲减和“景观”皮肤瘢痕。普通人群经组织学证实的甲状腺乳头状癌的检出率可以高达36%～100%[3]。过去的30年中，因超声引入甲状腺癌筛查体系，使甲状腺癌“发病率”在世界范围内均呈大幅增高，导致甲状腺癌手术大幅度增加患者接受甲状腺切除手术率大幅度增加，结果是增加患者外科切除副作用的痛苦，医疗机构挣了钱。但是，甲状腺癌死亡率在过去几十年没有明显变化[2]。很显然，甲状腺癌死亡率保持恒定的原因并非得益于治疗，而是这类癌症本身侵袭性差、死亡率就很低，没有接受治疗者死亡率也很低，手术治疗没有使患者生存获益。   　　造成过度诊断和由其导致的过度治疗的原因有以下几个方面：① 流行病学在临床医学研究中的缺位，恶性肿瘤临床诊治指南相对落后。临床医生的医疗行为依赖诊治指南，我国的临床指南多半是参照国外指南而制定，加上了“中国”二字而已。这些国外指南制定也非常缺乏前瞻性流行病学大型队列研究证据，而是以临床经验为主。② 利益驱使。目前的诊断试剂和治疗用消耗品生产和经营企业直接到医院推销产品，医院成了医疗产业链的“收获”环节，直接导致过度诊断和过度治疗泛滥。此外，医生热衷于手术也是过度治疗的原因之一；③ 医患双方对癌症这一疾病的了解不深，“恐癌”情绪扩散，积极推动了过度诊断和过度治疗在各级医院中泛滥。造成了有限医疗资源浪费和患者精神/身体痛苦的“双输”局面。
　　一般认为癌症早期诊断、早期治疗效果显著优于晚期癌症的治疗，主要依据是早期治疗后患者3年或5年生存率显著高于晚期治疗。但是有两个问题可能被忽略了，第一个问题是早期癌症需要多久才能发展成临床症状和体征明显的晚期癌症？例如，早期胃癌手术切除后5年生存率为60%，晚期胃癌术后5年生存率为40%，如果早期胃癌发展成为晚期胃癌需要5年，那么不难算出还是对晚期胃癌进行手术治疗更能使患者生存获益。另一个问题是有多少比例的早期癌症能够发展成晚期癌症？如果只有部分早期癌症才有机会发展成晚期癌症，那么外科治疗早期癌症对患者生存获益的效果就会被明显地高估了。评价早期诊断和早期治疗对癌症生存的关系没有其他办法，只有以社区为基础的流行病学前瞻性队列研究来予以确定。
　　3 以社区为基础的癌症发病率和死亡率统计的重要意义
　　目前，癌症发病率和死亡率统计有不同国家和种族的横断面研究，也有同一人群随着时间变化规律研究。其中最常见的是以国家为单位的研究和国际合作研究。国际合作研究结果是基于各个成员国的统计数据，[JP2]而各成员国统计数据也多来自固定疾病监测点的生命统计数据。事实上，以社区为基础的癌症发病率和死亡率统计是国家，乃至国际组织生命统计数据的重要补充。癌症发病率和死亡率统计的重要意义主要体现在以下几个方面。
　　3.1 提出肿瘤病因假设
　　不同民族具有不同生活习惯和其他环境暴露，不同种族有不同的遗传背景。各种癌症在不同民族、不同种族人群中发病率的差异能够提出促进癌症发生的遗传因素、环境危险因素和保护因素。同一民族不同时期癌症发病率和死亡率的变化趋势，可以结合不同时期社会经济状况、环境暴露对不同种类癌症的发生进行病因推断，对于那些已经明确可以通过公共卫生干预的危险因素对癌症预防来说非常重要[6-9]。针对不同地区癌症发病率、死亡率的比较对发现和确定癌症病因则更加重要[10]。通过对流行病学纵向大数据的解读，结合当时社会经济状况、大气和水污染变化情况，能够合理提出病因假设。
　　3.2 确定恶性肿瘤的恶性程度、对治疗的反应和疾病负担[5]
　　肿瘤发病率和死亡率接近1∶1，说明肿瘤恶性程度较高，对一般治疗反应较差，也就是说临床治疗并没有显著提升患者的生存率；发病率显著高于死亡率说明恶性肿瘤生存期较长，对治疗反应较好[10-15]。长时间的人群肿瘤死亡率变化趋势研究也能反映出恶性肿瘤疾病负担[16-17]。就我国肿瘤生命统计而言，癌症发病率的准确性取决于不同时期肿瘤诊断水平的差异；而癌症死亡是通过户籍人群死亡登记而来，癌症死亡率往往更加可信。根据疾病负担变化可以实现对未来癌症造成疾病负担状况的预测[18]，对可以预测的未来十几年内合理策划和分配卫生资源和社会资源具有重要参考价值。
　　4 开展以社区为基础的肿瘤前瞻性流行病学研究的重要意义
　　社区为基础的队列研究的基本思路是两部分组成：基线调查和随访。基线调查包括应用调查表收集人口学特征、疾病相关暴露、疾病?羁觥⒔邮苤瘟魄榭龊图易宸⒉⌒畔⒌龋?建立数据库，然后通过综合体格检查收集和保存生物样本如血液（可以将血浆或血清与白细胞分开保存）、尿液、粪便、手术切除样本（癌组织和癌旁组织），建立长期样本库。随访部分可以是年度（或每年2～3次）体格检查，收集发病、复发和死亡信息以作为终点事件。以社区为基础的纵向流行病学研究，尤其是队列研究在确定疾病病因、确定某种疗法对各种癌症的疗效和副作用、评价干预措施和效果如疾病筛查等方面的作用是无可替代的。
　　4.1 前瞻性流行病学研究在肿瘤筛查中的意义
　　应用描述性流行病学以及病例-对照研究等初步分析性流行病学方法确定高危人群，然后在高危人群中进行癌症早期筛查是目前常用的癌症筛查方法。笔者认为只有第二类癌症适合社区筛查，因为对这类癌症进行社区筛查的成本效益明显，结直肠癌就是一个典型例证[19]。希望能够借癌症筛查的政府投入，建立长期随访队列，用以确定这种癌症筛查是否显著延长被筛查人群的有效生存、提高生存质量。同时，在社区人群开展的队列研究可以对其他慢性病的病因研究和干预效果研究提供条件。
　　4.2 在高危人群中确定极高危人群，有利于特异性预防
　　对于第一类癌症如肝癌而言，积极预防是降低疾病负担的根本。事实上在我国台湾省开展的针对乙肝病毒疫苗接种已经大大降低了人群肝癌发病率。目前我国大陆地区在肝癌高发区建立了乙肝病毒感染者研究队列[20-21]。目前中国人群乙肝病毒感染者约有一亿人（大陆9400万，台湾200万，旅居海外华人估计400万）。这类人群中男性32%，女性9%将死于原发性肝癌。如何在肝癌发生前确定哪些感染者是极高危人群并开展早期抗病毒预防有望在成本效益合理的范围内预防癌症的发生。目前我们应用乙肝感染者长征队列发现病毒基因型对应的病毒变异能够确定何种感染者更加容易发生肝癌[22]。类似的研究需要在其他一类癌症中广泛开展和系统评估预测效能，积极开展癌症特异性预防，建立极度恶性的恶性肿瘤特异性预防指南。
　　4.3 评价临床治疗的效果，制定符合中国患者实际情况的临床指南   　　医疗服务的最终目的是帮助患者恢复健康，直接考评指标是有质量、有功能地延长生存时间。如果把病灶切除了患者活得很吃力、很痛苦，甚至有效生命没有得到延长，这种治疗还是不要为好。评价临床治疗有效性的主要指标应该来自社区纵向流行病学研究，即随访研究。需要根据随访结果确定治疗与否、何种具体的治疗措施和方法对患者有效生存有益[11-13]，形成符合中国患者实际情况的恶性肿瘤临床诊治指南。这点，我国医学工作者做得远远不够，基本上是照抄照搬美国的东西，而且以谁照抄照搬得“更地道”为荣[4]。这种状况必须得到改变。若实现这样的改变，必须加强预防医学和临床医学的密切联系，强化个体医学与群体医学、医院和社区的紧密联系。个体医学需要接受群体医学的评估，而群体医学必须为个体医学指明方向。
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　　（收稿日期：2018-01-31）