2018幽门螺杆菌与消化道微生物群

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　　【摘要】 幽门螺杆菌（Hp）对于人类是一种非常重要的致病因子， 尤其是胃病， 而其作为消化道微生物群的一份子， 当其感染定植于人类胃内时， 必然与消化道其他微生物群存在一些直接或间接的交互作用， 从而影响宿主的疾病状态。探索Hp与消化道微生物群之间的交互作用关系， 对于促进Hp相关疾病病因学与治疗学的发展具有重大的意义。本文就胃微生物群的组成、Hp与胃微生物群的潜在联系、Hp根除治疗与胃肠道微生物群的交互作用关系、益生菌与Hp根除治疗等内容的研究现状作简要的综合叙述。
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　　【关键词】 幽门螺杆菌；胃微生物群；肠道微生物群；益生菌
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.11.115
　　幽门螺杆菌（helicobacter pylori， Hp）作为胃内最为常见的一种致病微生物， 它与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃MALT淋巴瘤等上消化道疾病的关系非常密切。Hp的发现及其根除治疗的推广在消化性溃疡病因学和治疗学发展史上具有划时代的意义。Hp作为胃癌发生的重要危险因素， 其早在1994年就已被列为胃癌的Ⅰ类致癌因子。此外， Hp还与许多胃肠道外疾病存在着较为密切的关系。消化道微生物群是影响人类健康与疾病的重要因素， Hp作为病理状态时消化道微生物群的一份子， 随着近些年研究的进展， 它与其他上、下消化道微生物群落之间潜在的交互作用关系已渐渐为人们所注意和重视。 1 胃微生物群的组成
　　胃和消化道其他部分一样， 其中隐藏着自己的微生物菌群， 而Hp是胃内最为人所知的一种微生物， 但却绝对不是唯一的一种。目前， 只有少数研究通过免培养的分子生物学方法（如16S rDNA测序分析）对胃内微生物群的组成（主要集中在细菌的研究）进行了探索。2012年Delgado等[1]首次同时采用分离培养和免培养分子生物学方法对健康人群胃黏膜及胃液标本的微生物群组成（细菌）进行分析， 并与鼻腔、口腔、咽喉部及粪便微生物组成进行了对比研究， 最终分离培养及焦磷酸测序结果均提示链球菌属、丙酸菌属、乳杆菌属属于胃内的主要细菌属类， 各腔道微生物群经16SrDNA测序分析绘制散点图， 其较为清晰直观地显示出口腔和咽喉部微生物群组成虽与胃微生物群组成在遗传信息方面相近但似乎还是有本质上的区别。因此， 胃微生物群应是由定植菌组成而不是来源于上部器官微生物的移位。
　　目前， 关于胃微生物群组成的研究资料越来越多， 就目前的研究结果来看， 健康人群的胃微生物群组成丰富， 但个体差异较大， 健康状态下胃内微生物群的主要门类有变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门以及放线菌门等， 而胃内最常被发现的细菌属类是链球菌属[2， 3]。 2 Hp与胃微生物群的潜在联系
　　目前已有研究在不同的胃病中观察到了人类胃微生物群的改变， 包括那些作为Hp胃炎的并发症而出现的改变。胃是阻止微生物经口进入人体的强大屏障， 健康状态胃内pH低时， 胃酸虽然不能杀灭所有的胃内微生物， 但可以抑制胃内微生物的生长繁殖。而当Hp的定植侵及胃体导致以胃体为主的萎缩性胃炎出现时， 胃酸的分泌水平下降， 胃内酸度提高， 这将利于各种微生物的生长繁殖。研究显示， 胃内微生物密度及亚硝酸盐和N-亚硝胺浓度增加与胃内pH升高显著相关[4]。
　　目前， 关于萎缩性胃炎患者胃内微生物群模式的资料还很稀有。我国有研究报道， 更低的胃微生物菌属数量与更低的血清胃蛋白酶原（PG）Ⅰ/PGⅡ比值和食管鳞状上皮异型增生显著相关。此外， 在萎缩性胃炎患者中， 有研究观察到了胃内主要微生物群从普氏菌属向链球菌属的转变[5]。
　　因此， 可以进一步猜测：Hp也许是主要的， 但并不是唯一的导致各种胃疾病发生的微生物因素；除Hp外可能还有其他的微生物在Hp胃炎并发症的发生中扮演着重要的角色。 3 Hp根除治疗与胃肠道微生物群的交互作用关系
　　抗菌药物的应用（以抗菌药物为基础， 而且常为多种抗菌药联合应用的Hp根除治疗自然也不例外）可损害人体内的微生态平衡， 使体内微生物群落发生不同程度的改变。鼠模型实验和人体实验结果显示， 抗菌药物的使用会改变胃肠道微生物群的数量、种类和组成[6-8]。
　　抗菌药物相关微生物群损害可以导致许多的临床表现。与抗菌药物相关的最常见的消化道不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹胀和腹痛等[9]， 这些不良反??可使部分患者不能耐受而中止治疗， 从而导致治疗的失败， 甚至使Hp产生选择性耐药。另外， 各种抗菌药物（尤其是克林霉素、氟喹诺酮类、三代头孢菌素、青霉素类等）的应用是机体发生艰难梭菌感染的主要危险因素之一[10]， 而艰难梭菌感染是威胁全球公共健康、导致额外疾病和医疗费用增加的重要原因[11]。
　　除了上述消化道不良反应等短期的临床后果， Hp根除治疗所诱发的胃肠道微生物群损害还可能对患者产生一些长期的不良影响。鼠模型实验和人体实验结果显示， 抗菌药物诱发的肠道微生物群改变可能会在抗感染治疗结束后仍长期持续存在， 从而导致一些长期的临床后果。动物模型实验结果提示， 童年时期抗菌药物诱发的肠道微生物群损害可长期持久（可持续至成年后）地影响该个体的新陈代谢和体重（超重或体重过轻）， 以及影响该个体肠道免疫调节相关基因的表达。一些流行病学调查研究亦显示， 早期抗菌药物暴露与远期体重和脂肪增加的风险上升之间存在着正相关。
　　另有研究表明， 氟喹诺酮类药物治疗史（含喹诺酮类药物的Hp根除治疗应也不例外）是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌[12]相关感染出现的危险因素。 4 益生菌与Hp根除治疗
　　抗菌药物为基础的Hp根除治疗可损害胃肠道微生物群， 从而产生一些不良的临床后果， 从短期来看， 可能表现为治疗期间的腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等不良反应， 这些不良反应可能削弱患者的用药依从性， 致使患者不规律服药甚至自行中止用药， 进而导致根除Hp失败， 而益生菌也许可以抵消或者削弱抗菌药物治疗给肠道微生物群带来的不利影响， 从而减轻或减少治疗期间的相关不良反应， 降低不良用药依从性相关的治疗失败风险。此外， 某些特定的益生菌也许还可以通过其他一些机制对Hp产生抑制作用， 如释放天然抗菌产物抑制Hp的粘附、定植、生长及繁殖， 调节感染部位免疫反应促进Hp的清除， 稳定黏膜屏障功能以及在定植空间和生存资源方面互相竞争抑制等[13， 14]。因此， 补充某些益生菌也许可以改善Hp根除治疗的疗效。   　　目前关于评价益生菌补充治疗对减少消化道不良反应、提高Hp根除率方面疗效的随机对照试验Meta分析有不少， 总体来说， 益生菌辅助治疗的疗效令人期待， 但大多数进行了菌种/菌株亚组分析的研究也提示并不是目前所有可用的益生菌制剂均在上述两方面具有显著疗效。
　　总之， 某些特定的益生菌（如乳酸菌、布拉氏酵母菌、克劳氏芽孢杆菌、双歧杆菌等）似乎可以有效减少Hp根除治疗相关不良反应的发生、显著提高某些根除方案的Hp根除率[15]。但目前还是存在不少问题尚未阐明， 包括：确切有效的特定益生菌菌株、剂量、给药时机和疗程， 益生菌辅助治疗的地理差异性以及其对患者生活方式的影响（如饮食、饮酒、吸烟等）， 不同益生菌对Hp的抗菌机制等。这都需在未来研究中进一步予以解决。另外， 由于不同菌种/菌株、剂量、疗程的益生菌治疗资料的合并分析可能会产生误导性的研究结论， 因此在进行系统评价/Meta分析时应尽量予以避免。 5 小结
　　综上所述， 人类胃内定植微生物群的组成及其与Hp相关疾病的潜在联系尚需更多设计良好， 采用先进、精确检测技术的大样本高质量研究进一步予以阐明。而对于不同的Hp根除方案对胃肠道微生物群的确切影响， 目前亦缺乏充足、可靠的研究资料将其予以阐述清晰， 故此， 大规模的Hp根除计划最好是通过设计良好的临床研究予以实施， 在这些研究中， 组织者不仅可以评价相关根除方案的疗效， 还可以探究根除治疗对胃肠道微生物群的影响， 同时其他潜在的不良事件和处理根除治疗对胃肠道微生物群影响的方法亦可以在这些研究中进行探索。 参考文献
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　　[收稿日期：2017-12-27]