摘要：目的 观察高压氧联合活血填精补肾汤治疗对血管性痴呆（VD）患者智能状态和生活能力及一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）的影响?方法 将100例VD患者随机分为治疗组和对照组各50例?治疗组予高压氧联合活血填精补肾汤，对照组予高压氧联合尼莫地平片?治疗前及治疗开始后1、2、3个月采用简易智能状态量表（MMSE）及日常生活能力量表（ADL）进行评价，并测定治疗前后血中NO含量?NOS活性?结果 2组MMSE评分均于治疗前最低，治疗开始后1个月时治疗组低于对照组，2、3个月时治疗组均高于对照组（P0.05）。2组ADL评分均于治疗前最低，治疗开始后3个月最高，2、3个月时治疗组均高于对照组（P0.01）。2组治疗后NO、NOS均下降，且治疗组下降更明显（P0.01）。2组均未见不良反应。结论 高压氧联合活血填精补肾汤能改善VD患者智能状态及日常生活能力，其机制可能与其降低NO含量、抑制NOS活性有关。 关键词：血管性痴呆；活血填精补肾汤；高压氧；一氧化氮 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.12.005 中图分类号：R277.733.9 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）12-0018-04 Efficacy of Hyperbaric Oxygen Combined with Huoxue Tianjing Bushen Decoction in Treatment of Vascular Dementia and Its Effects on NO ZOU Li-hua1， ZENG Qing-xiang1， ZENG Zhen-qiang1， LI Hui1， CHEN Xiao-dan1， HUANG Wei-qiang2 （1.Longgang Peoples Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518172， China；2.Shenzhen Pingshan Maternal and Child Health Hospital， Shenzhen 518122， China） Abstract：Objective To observe the effects of hyperbaric oxygen （HBO） combined with Huoxue Tianjing Bushen Decoction on improving intelligent state and daily life ability of patients with vascular dementia （VD）， and the effects on NO and NOS. Methods One hundred VD patients were randomly divided into treatment group and control group， 50 cases in each group. Patients in the treatment group were given HBO combined with Huoxue Tianjing Bushen Decoction， while patients in the control group were given HBO combined with Nimodipine for treatment. MMSE scale and ADL scale were used to evaluate the clinical efficacy before and 1， 2， 3 months of treatment. The contents of NO and NOS before and 3 months of treatment were detected. Results MMSE scores were the lowest before treatment in both groups. 1 month of treatment， MMSE scores in the treatment group were lower than those in the control group. 2 months and 3 months of treatment， MMSE scores in the treatment group were higher than those in the control group （P0.05）. The ADL scores in two groups were the lowest before treatment， and were the highest 3 months of treatment. 2 months and 3 months of treatment， ADL scores in the treatment group were higher than those in the control group （P0.01）. The contents of NO and NOS in two groups decreased after treatment， and that in the treatment group decreased more obviously （P0.01）. There was no adverse reaction in two groups. Conclusion HBO combined with Huoxue Tianjing Bushen Decoction can improve intelligent state and daily life ability of patients with VD. Its mechanism may be associated with decreasing the contents of NO and NOS. Key words：vascular dementia；Huoxue Tianjing Bushen Decoction；hyperbaric oxygen；NO 基金项目：深圳市科技研发资金知识创新计划项目（JCYJ20130402094040544）；深圳市龙岗区科技计划扶持项目（PT2014075） 通讯作者：曾庆祥，E-mail：zqx163@aliyun.com 血管性痴呆（vascular dementia，VD）是由于各种脑血管疾病所引起的脑功能障碍所诱发产生的获得性智能损害综合征，是一种能够持续性损坏认知能力、记忆能力、语言能力等方面的神经性疾病，在老年人群中多发，严重影响老年人的生活质量及其寿命[1]。随着我国人口老龄化不断加剧，VD的发病率也越来越高，许多学者都在关注VD的早期干预，不断摸索更佳治疗方案，提高VD的治疗效果[2-3]。笔者应用高压氧联合活血填精补肾汤治疗血管性痴呆50例，并与常规西药治疗进行对比，观察其临床疗效，现总结如下。 1 资料与方法 1.1 诊断标准 1.1.1 西医诊断标准 采用美国国立神经系统疾病与卒中研究所（NINDS）和瑞士神经科学研究国际协会（AIREN）标准，即NINDS-AIREN标准[4]。 1.1.2 中医诊断及辨证分型标准 采用中国中医药学会内科延缓衰老专业委员会制订的《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准（研究用）》[5]中肾精亏虚标准。 1.2 纳入标准 ①符合西医NINDS-AIREN标准及中医诊断、辨证分型标准；②脑血管病发病时间明确，影像学支持梗死或出血诊断，在发病3个月内出现痴呆，并持续6个月以上。 1.3 排除标准 ①表达能力或精神意识障碍、失认等神经系统功能缺损严重者；②路易体痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病及中毒、外伤等其他原因引起的痴呆；③全身性疾病引起的痴呆；④精神疾病（抑郁症等）；⑤合并严重的心、肝、肾、造血系统及重症糖尿病者；⑥合并开放性肺结核或者严重肺气肿、肺大泡者；⑦依从性差，不能按规定用药，无法判断或影响疗效及安全性判断者。 1.4 试验设计与分组 拟选取100例病例进入研究，采用SAS9.1统计软件编程进行区组随机化，产生100例受试者随机分组号，即列出流水号为001～100所对应的治疗分配（随机编码表），且流水号与受试者编号对应，随机编码表由研究者指定1人保管。根据随机编码表按照1∶1比例下达该入选受试者应进入治疗组还是对照组的指令，研究者接指令后进行相应的记录，并遵照指令实施相应的分配。本研究经本院医学伦理委员会讨论通过，治疗前均取得患者及其家属知情同意并签字。 1.5 一般资料 选取深圳市龙岗区人民医院2013年8月-2014年10月收治的VD患者共100例，随机分为治疗组和对照组各50例。治疗组男20例，女30例；病程1.1～19个月，平均（8.53.3）月；年龄57～79岁，平均（66.45.1）岁。对照组男22例，女28例；病程2.0～18个月，平均（9.23.6）月；年龄56～77岁，平均（68.04.4）岁。2组患者性别、病程、年龄、合并症、认知功能和行为能力等方面比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。 1.6 治疗方法 2组治疗前2周开始停服一切促智药物及其他治疗本病的药物直至研究结束。治疗组予活血填精补肾汤（药物组成：淫羊藿10 g，何首乌20 g，枸杞子15 g，熟地黄20 g，鹿角胶10 g，山药20 g，川芎12 g，当归10 g，红花10 g，丹参20 g，益智仁12 g，酸枣仁20 g，远志10 g），每日1剂，水煎至200～300 mL，共煎煮2次，早晚各服1次，4周为1个疗程，第1个疗程结束后停药2周，再服第2个疗程，共治疗2个疗程。同时行高压氧治疗：采用杭州新颖公司生产的YYC08型单人纯氧舱，治疗压力0.20 MPa，90 min/次（升压20 min，稳压50 min，减压20 min），1次/d，10 d为1个疗程，第1个疗程结束后休息1周，继续第2个疗程，共治疗2个疗程。对照组予尼莫地平片（广东华南药业集团有限公司，20 mg/片，批号140701），每次30 mg，每日3次口服，持续8周；同时予高压氧治疗（同治疗组）。 1.7 观察指标 1.7.1 认知功能和行为能力评估 治疗前及治疗开始后1、2、3个月时分别采用简易智能状态（MMSE）量表和日常生活能力（ADL）量表对认知功能和行为能力进行评估[6]，由同一名医师完成。MMSE量表有30个项目，正确回答或完成1项记1分，30项得分相加为总分，最高30分。ADL量表总分0～20分为完全依赖，21～61分为严重依赖，62～90分为中度依赖，91～99分为轻度依赖，100分为生活独立。 1.7.2 血浆一氧化氮及一氧化氮合酶测定 治疗前后采用ELISA测定血浆一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS），严格按试剂盒说明书规定操作。 1.7.3 安全性指标 治疗前后进行一般体格检查及血常规、尿常规、便常规、心电图和肝、肾功能检查，记录药物不良反应。 1.8 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料以 xs表示，组间比较采用成组设计两样本均数比较的t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，不同时间点重复观察资料的比较采用重复测量的方差分析。P0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 不同时点简易智能状态量表评分比较 2组MMSE评分不同治疗时点比较差异有统计学意义，治疗组和对照组F时间值分别为58.963和45.368，P0.01。治疗组在治疗前和治疗开始后1个月最低，2个月时MMSE评分开始逐渐上升，3个月时最高。对照组MMSE评分于治疗前最低，治疗开始后1个月开始逐渐上升。治疗组MMSE评分高于对照组（F组间=57.236，P0.01）。治疗前2组评分差异无统计学意义（t=0.077，P0.05），治疗开始后1个月治疗组评分略低于对照组（t=2.262，P0.05），从2个月时开始治疗组各时点MMSE评分均高于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。结果见表1。 表1 2组VD患者不同治疗时点MMSE评分比较（xs，分） 2.2 不同时点日常生活能力量表评分比较 2组ADL评分不同治疗时点比较差异有统计学意义，治疗组和对照组F时间值分别为64.253和54.157， P0.01。2组ADL评分均于治疗前、治疗开始后1个月最低，2个月时ADL评分开始逐步上升，3个月时最高。治疗组ADL评分显著高于对照组（F组间=76.523， P0.01）。治疗前、治疗开始后1个月2组ADL评分比较差异无统计学意义（P0.05），其余各时点治疗组均高于对照组（P0.01）。结果见表2。 表2 2组VD患者不同治疗时点ADL评分比较（xs，分） 2.3 治疗前后血浆一氧化氮和一氧化氮合酶比较 治疗前2组患者血浆NO含量、NOS活性比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。与本组治疗前比较，2组治疗后NO含量及NOS活性均有所下降，差异均有统计学意义（P0.01）。经两样本均数比较的t检验，治疗后组间NO含量、NOS活性比较，差异均有统计学意义（P0.01）。结果见表3。 表3 2组VD患者治疗前后血浆NO含量、NOS活性比较（xs） 2.4 安全性评价 治疗期间，2组均未出现头晕、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、皮疹等不适症状，2组患者治疗前后肝、肾功能和心电图均无异常波动。 3 讨论 VD属于中医学痴呆健忘等范畴。《素问阴阳应象大论篇》认为肾生骨髓，肾为先天之本，肾中精气是脑活动得以正常发挥的重要物质基础，脑髓为肾精上聚于脑而成，肾精充足则脑髓充盈，很好地发挥统帅全身机能活动和精神意识的作用。脑髓失充，神机失控，阴阳失司致迷惑愚钝，动作笨拙。若肾气不旺，肾精亏损，不能充养脑髓，则脉络空虚，神机失控，善忘痴呆。肾亏阳虚，肾虚日久，推动乏力，影响脏腑功能及气血的运行，血液聚集而致血瘀。脑髓纯者灵，杂者钝，血瘀于内，蒙蔽神明，瘀滞清窍，脑络阻滞，清灵之府因瘀而不能与脑气相接，脑脉失养，神机受损，进而引发该病。因此，VD发生发展的根本是肾虚，本为肾虚，标乃血瘀，为本虚标实、虚实夹杂之证。补肾填精活血法是中医治疗VD的基本法则之一[7-8]。动物实验病理组织学及行为学研究发现，补肾活血方能够降低脑海马缺血性损伤，提高VD小鼠记忆及学习能力，且补肾活血方优于单纯活血方或补肾方[9]。本研究所用活血填精补肾汤中，丹参、当归活血补血，川芎活血行气，红花活血化瘀通络，鹿角胶为血肉有情之物，有填精补肾、生髓健脑作用，何首乌、熟地黄、山药、枸杞子补益肝肾、滋阴养血、强筋骨，石菖蒲、远志化痰醒神开窍，酸枣仁、益智仁安神益智宁心，诸药共用，通补结合，共奏活血化瘀、补肾填精通窍之功，使髓海充足，脑窍得养，脉络通畅，窍开神醒而病情好转。现代药理研究表明，熟地黄能提高大鼠学习记忆功能，可能是通过提高大鼠海马c-fos、神经生长因子表达和调节大鼠大脑中枢氨基酸递质、受体含量实现的[10]。何首乌富含卵磷脂（脑髓的主要成分）[11]。枸杞子及当归挥发油中的丁基苯酞均具有抗氧化、保护神经细胞、改善缺血脑组织能量代谢、改善记忆障碍等作用[12]。 高压氧是现代医学治疗VD的经典方法，可增加患者脑组织及血液的氧含量，增加脑细胞能量代谢，明显改善脑缺血缺氧状态[13]。高压氧能够通过促进病灶区域内毛细血管的再生，加快建立缺血部位的侧支循环，有效恢复脑神经细胞的功能。高压氧治疗能增加脑组织神经节苷脂的水平，抑制兴奋性氨基酸的大量释放，并能有效降低NOS活性，控制中性粒细胞的广泛浸润，提高机体自身抵抗自由基的能力。动物实验研究表明，高压氧治疗能够明显刺激VD大鼠脑海马区和梨状皮层的神经发生，改善VD模型大鼠的学习记忆功能[14]。 NO是神经系统中重要的信号分子，其水平过高可导致线粒体功能障碍等，增加神经毒性，损害学习和记忆功能，在痴呆的发生发展中有重要意义。一些实验也显示，慢性缺血各组大鼠海马及颞叶皮层神经元型NOS表达的阳性细胞数均有不同程度升高，NOS活性显著增加，神经元丢失及胶质细胞增生，表明NO、NOS在脑组织缺血损伤中发挥了作用[15-16]。 本研究采用随机、阳性药物对照设计，发现活血填精补肾汤联合高压氧治疗VD，在改善认知功能及提高生活能力方面均有效果。在改善智能方面，于治疗2个月后开始起效，较对照组稍慢，但起效后的总体改善情况较对照组明显。在提高生活能力方面，2组均于治疗2个月后才逐渐起效，而且治疗组效果更显著?进一步对治疗机制进行探讨，发现治疗后患者NO含量及NOS活性均下降，且治疗组下降更显著。安全性评价表明，2组患者均无不良反应，说明高压氧联合中药治疗安全性高? 综上所述，采用高压氧联合活血填精补肾汤治疗方案，能明显改善VD患者的认知能力，提高患者的日常生活能力，其机制可能与其抑制NOS活性、降低NO含量有关? 参考文献： [1] Korczyn AD， Vakhapova V， Grinberg LT. Vascular dementia[J]. J Neurol Sci，2012，322（1/2）：2-10. [2] 张华，李灵真，李娜，等.低频交变电磁疗法对血管性痴呆患者血浆内皮素-1及一氧化氮含量的影响[J/CD].中华脑血管病杂志（电子版）， 2011，5（1）：34-39. [3] 于广娜.银杏叶提取物注射液联合多奈呱齐治疗血管性痴呆的疗效及作用机制[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（20）：210-213. [4] Romn GC， Tatemichi TK， Erkinjuntti T， et al. Vascular dementia：diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS- AIREN International Workshop[J]. Neurology，1993，43（2）：250-260.
发表于 2018-8-18 21:15:43