2018脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素α—2a治疗病毒性肝炎合并肝功能

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目的 观察脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素-2a（PEG-IFN-2a）治疗慢性乙型病毒性肝炎（CHB）合并肝功能异常的临床疗效与安全性。方法 84例CHB合并肝功能异常患者， 随机分为治疗组42例， 给予PEG-IFN-2a联合脱氧核苷酸注射液治疗， 对照组42例仅给予PEG-IFN-2a治疗， 两组连续治疗24周后评估疗效。结果 治疗组乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阴转率（66.7% VS 42.9%）， 乙肝e抗原（HBeAg）阴转率（45.2% VS 19.0%）， 乙肝s抗原（HBsAg）阴转率（35.7% VS 16.7%）， HBeAg/抗-HBe血清学转换率（35.7% VS 14.3%）， HBsAg/抗-HBs血清学转换率（19.0% VS 2.4%）均高于对照组（P0.05）。治疗组谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBiL）、碱性磷酸酶（ALP）、血清总蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB）水平与对照组比较， 差异均具有统计学意义（P0.05）。治疗组白细胞减少发生率为7.1%（3/42）， 血小板减少发生率4.8%（2/42）。对照组发生率则分别为28.6%（12/42）、23.8%（10/42）。两组比较， 差异具有统计学意义（P0.05）。结论 脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素-2a可提高CHB治疗的转阴率， 减少干扰素的骨髓抑制、肝损伤等不良反应。
　　【关键词】 脱氧核苷酸；病毒性肝炎；肝功能异常
　　病毒性肝炎是法定乙类传染病， 我国发病数位居法定管理传染病的第一位， 仅慢性乙型肝炎病毒感染者就达1.2亿， 具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛、发病率高等特点， 并可发展为肝硬化、肝癌， 对人类健康危害甚大[1]。临床上主要表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害[2]。聚乙二醇化干扰素-2a是目前临床最为常见的抗病毒药物， 其临床应用可促进病毒清除， 增加病毒转阴率[3]。但是聚乙二醇化干扰素-2a依然面临转阴率低， 肝功能损伤并未得到修复， 且加大剂量可能导致骨髓抑制血液系统毒性等不良反应[4]。有研究证明脱氧核苷酸具有激活免疫、修复肝脏损伤、刺激骨髓造血作用。因此本研究将脱氧核苷酸注射液与PEG-IFN-2a联合应用， 观察两者的协同增效作用。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 2013年2月～2014年2月在本院感染科、肝病科就诊的84例CHB患者。诊断标准参照中华医学会传染病与寄生虫学会制定的病毒性肝炎诊断治疗共识[5]。入选标准：年龄14～65岁， HBeAg阳性超过8周， HBV-DNA 10000 copies/ml， 转氨酶ALT、AST或ALP2正常上限（ULN）， 入选患者均知情同意。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病或药物性肝损伤患者， 排除严重肝功能障碍患者（ALT或AST5ULN）或肝衰竭患者， 同时剔除在治疗过程中使用了其他保肝药物的患者。84例患者随机分为治疗组42例， 男27例， 女15例， 平均年龄（48.412.9）岁， 平均病程（8.63.8）年。入选时ALT水平为（152104）U/L， AST水平为（134.8103）U/L， TBiL水平为（62.76.8）mol/L， HBV-DNA含量为（5.071.1）107 copies/ml。对照组42例， 男28例， 女14例， 平均年龄（49.511.6）岁， 平均病程（7.92.4）年。入选时ALT水平为（13978）U/L， AST水平为（130.881）U/L， TBiL水平为（63.56.7）mol/L， HBV-DNA含量为（5.11.4）107 copies/ml。两组临床资料比较差异无统计学意义（P0.05）， 具有可比性。
　　1. 2 治疗方法 两组均接受常规的基础综合治疗， 包括：常规口服抗病毒药物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等）， 营养支持治疗（维生素、脂肪乳、支链氨基酸等）。对照组给予接受PEG-IFN-2a治疗， 180 g/周， 皮下注射， 1次/周， 连续24周， 治疗组在对照组基础上给予脱氧核苷酸注射液， 100 mg/次， 1次/周， 连续治疗24周后评估临床疗效及安全性。
　　1. 3 评价指标 随访至24周， 评价指标包含：①乙肝血清学标志物：HBeAg转阴率， HBsAg阴转率， HBV-DNA阴转率（104 copies/ml）， HBeAg/抗-HBe血清学转换， HBsAg/抗-HBs血清学转换指标。②肝功能指标：包括ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平。③不良反应。
　　1. 4 统计学方法 采用SAS8.0医学统计软件包进行处理。计量资料以均数标准差（ x-s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用2检验。P0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 病毒血清学标志物 HBV-DNA阴转率（66.7% VS 42.9%）， HBeAg阴转率（45.2% VS 19.0%）， HBsAg阴转率（35.7% VS 16.7%）， HBeAg/抗-HBe血清学转换率（35.7% VS 14.3%）， HBsAg/抗-HBs血清学转换率（19.0% VS 2.4%）。治疗组均高于对照组（P0.05）。见表1。
　　2. 2 肝功能指标比较 治疗组ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平分别与对照组比较， 差异均具有统计学意义（P0.05）。见表2。
　　2. 3 干扰素所致不良反应发生率 治疗组白细胞减少发生率为7.1%（3/42）， 血小板减少发生率为4.8%（2/42）。对照组发生率则分别为28.6%（12/42）、23.8%（10/42）。两组比较差异具有统计学意义（P0.05）。
　　3 讨论
　　干扰素具有免疫调节和抗病毒双重作用， 是国内公认的治疗慢性乙型肝炎的首选药物， 具有良好的成本效果比值， 经临床实践证明， 它是一种对HBeAg阴转较为有效的药物， 但单独应用临床效果并不尽如人意， 选择一种对HBV-DNA阴转较为有效的药物联合应用对提高抗病毒疗效， 具有可行性[6]。脱氧核苷酸具有激活人体免疫功能， 刺激外周淋巴细胞增殖， 促进白介素-2（IL-2）及内源性干扰素（IFN）合成释放， 同时刺激吞噬细胞、NK细胞的杀伤活性， 因此可增加病毒清除。促进DNA复制， RNA转录， 促进氨基酸合成蛋白质， 因此有可能提高白蛋白、总蛋白水平。另外脱氧核苷酸具有刺激肝细胞DNA合成， 促进病变肝细胞修复， 增加肝细胞恢复细胞功能， 消除内毒素对肝细胞的损害[7-10]。本研究证实采用脱氧核苷酸注射液治疗后， 治疗组HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBsAg阴转率、HBeAg/抗-HBe血清学转换率、HBsAg/抗-HBs血清学转换率均高于对照组（P0.05）。另外治疗组ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平