2018中药多糖干预骨关节炎作用机制的探讨

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　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是影响人类健康最常见的关节疾患之一，主要病理特征为关节软骨退行性变和继发性骨赘增生[1]。OA属中医学痹证
　　骨痹范畴，目前对其病因病机认识基本一致，本虚标实、本痿标痹，以肝肾亏虚为本，以风寒湿为标，故将益肝肾、祛风湿作为治疗OA的根本法则[2]。OA的治疗手段颇多，但都集中于控制症状、延缓病程上，目前尚缺乏特效疗法，对其治疗已成为世界性难题之一[3-4]。
　　多糖是存在于自然界的醛糖或酮糖通过糖苷键连接在一起的聚合物，是一切生命有机体必不可少的成分，它与维持生命的种种生理机能有着密切的联系。多糖类化合物不仅是天然产物的主要构成成分和能量供应物质，也具有广泛和重要的生物活性，例如提高机体免疫力，具有明显的抗氧化、抗凝血、抗病毒能力等。多糖的这些生物活性，对生物体起着重要作用，现已成为许多学科研究的热点[5]。
　　近年来，中药多糖被广泛应用于OA的防治，尤以益肝肾、祛风湿类中药多糖疗效突出[6]。不同种类的中药多糖不仅具有多糖的共性，其在治疗OA上也具有各自的特殊疗效。鉴于目前OA发病机制尚未完全清楚，现就其具体病机进行探讨，以期为中药多糖在临床防治OA方面提供理论依据。
　　1 中药多糖的药理研究进展
　　多糖又称多聚糖，是一种广泛存在于高等植物、真菌、藻类、细菌和动物细胞膜上的生物大分子。迄今为止，已有300多种多糖类化合物从天然产物中被提取出来，其中从植物，尤其是从中药中提取的水溶性多糖最为重要。通过对传统中药中多糖成分的分离和纯化，对它们的化学结构、理化性质、药理功效，以及作用机制都进行了多方面的研究。大量研究表明，中药多糖具有广泛的生物药理活性，不仅具有提高免疫功能、抗肿瘤、抗病毒、降血糖、降血脂等药理作用，而且来源广泛，细胞毒性低[7]。多糖还是一种生物效应调节剂，具有抗衰老作用[8]。此外，中药多糖可显著改善缺氧对神经细胞生长的影响，具有保护神经元作用[9]。
　　在疾病研究与应用方面，中药多糖也发挥了重要作用。相关研究发现，枸杞多糖对糖尿病大鼠的细胞免疫、体液免疫及巨噬细胞功能均有显著的增强作
　　用[10]，红芪多糖可抑制人肺腺癌A549细胞增殖及凋亡的关键调控蛋白质[11]，而黄芪多糖可能通过改善神经可塑性相关蛋白水平的异常表达，进而改善学习记忆能力，为防治老年性痴呆提供新渠
　　道[12]。许多中药多糖单用或与其他中药多糖成分配伍应用时，不仅能够明显改善局部微循环、降低骨内压、清除氧自由基、抑制滑膜炎症、抑制软骨细胞凋亡、调节异常的细胞因子等，还能纠正患者免疫脏器的病理变化，改善关节滑膜病变，有效抑制OA的发生和发展[13-14]。因此对中药多糖的研发将成为防治OA的重要方向之一。
　　2 中药多糖对OA的防治机制
　　近年来，国内外就中药多糖防治OA的作用进行了广泛的研究，取得了一定的进展，逐渐从缓解症状向发病机制深入，进一步揭示中药多糖防治OA的客观内在规律。
　　2.1 改善局部微循环，降低骨内压 骨内静脉淤滞引起的骨内高压是膝骨关节炎（knee osteoarthritis，
　　KOA）的重要病理变化，其中骨内静脉淤滞是引起骨内高压的主要因素[15]，骨内静脉淤滞导致骨内压升高，血流量减少，组织缺氧缺血，分压下降，渗出增加，引起组织水肿及微循环血液的浓缩，又进一步促进骨内高压，从而形成恶性循环，破坏了组织的正常理化环境，导致关节软骨母细胞活动紊乱，产生的软骨基质水平下降，从而导致关节软骨的退行性改变。中药多糖能够加快微循环，改善静脉淤滞，降低骨内压，可使OA的症状明显好转。邱玉芳等[16]探讨灵芝多糖对小鼠微循环及耐缺氧的影响，通过灌胃，观察对小鼠耳廓、脑膜血流速度、血流量及耐缺氧的作用，结果显示，灵芝多糖口服液具有改善微循环、增加耐缺氧的能力。
　　2.2 清除氧自由基 氧自由基对软骨细胞的影响主要表现在3个方面：抑制软骨细胞增殖，引起软骨细胞死亡；抑制软骨基质蛋白多糖的合成，促进基质中蛋白多糖的降解；抑制软骨细胞胶原的合
　　成[17]。张海容[18]研究沙棘果皮多糖清除氧自由基的活性表明，沙棘多糖对OH和O2-有较显著的清除能力，且多糖质量浓度增大时，两种自由基清除率增加，呈量效关系。相关研究表明，人参多糖还能显著增加OA状态下血清中的超氧化物歧化酶活性，降低血清和关节滑膜中丙二醛的含量，具有明显的抗氧化活性和保护软骨细胞作用[19]。
　　2.3 抑制滑膜炎症 滑膜主要分布在关节内表面，由疏松结缔组织构成，具有湿润和润滑关节的作用。OA的早期病变以关节滑膜炎症为主，滑膜的炎性介入是加速软骨退变和诱发临床症状的重要因素之一[20]。滑膜炎症的病理表现为滑膜组织衬里层增厚，间质层炎症细胞浸润和新生血管形成，因此抑制滑膜炎症及增生，对防止OA的形成与发展起着非常重要的作用[21]。刘军等[22]通过对关节炎大鼠模型进行关节腔注射不同浓度的当归多糖后发现，与模型组比较，各治疗组间质充血和水肿程度改善，滑膜内膜下层炎性细胞逐渐减少并可有效降低其纤维化程度。
　　2.4 抑制软骨细胞凋亡 软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞，软骨细胞在软骨形成、代谢及修复中起着重要的作用。关节软骨细胞增殖和凋亡正常情况下处于动态平衡状态，使关节软骨在总体上保障其细胞数量及形态和功能的稳定。软骨细胞过度凋亡可引起关节软骨破坏，导致OA等关节软骨疾病，最终导致关节软骨变薄，关节下骨变硬、增厚，是软骨退变发展成KOA的重要原因之一。此外，软骨细胞凋亡存在的区域，基质中蛋白多糖含量明显减少，软骨细胞合成功能有可能受损。因此，抑制软骨细胞凋亡，则有可能是防治OA关键途径之一。黄涛等[23]研究巴戟天多糖对体外培养兔软骨细胞凋亡的影响，采用由全反式维甲酸（RA）诱导的软骨细胞凋亡模型，流式细胞术检测凋亡软骨细胞凋亡率、应用Realtime PCR对凋亡相关基因bcl-2、
　bax的表达等进行观察，实验结果证实，巴戟天多糖的应用可以显著降低由于应用全反式维甲酸（RA）而引起的软骨细胞凋亡率。
　　2.5 调节软骨细胞周期与促进增殖 细胞增殖是生物体的重要生命特征，细胞以分裂的方式进行增殖，是生物体生长、发育、繁殖和遗传的基础。OA的