[摘要]目的 研究乳腺癌根治术后双弧容积旋转调强（VMAT）照射技术对心脏的受照剂量，评估心脏的毒性风险。方法 抽选2015年6月～2016年1月我院住院的30例乳腺癌根治术后患者，采用四种照射技术，即正向调强技术（IMRT）（8～10个子野）、四野调强技术（4B-IMRT）、五野调强技术（5B-IMRT）（在四野调强技术的基础上增加胸壁正对野），包含心脏正对弧的双弧VMAT技术。记录各患者心脏平均剂量（Dmean）和V25及冠状动脉左前降支区（LAD）的Dmean，计算心脏正常组织并发症概率（NTCP），分析统计学差异。结果 右侧20例患者心脏Dmean、V25、LAD Dmean及NTCP值四种技术下分别为2.38、3.21、4.53、2.74 Gy，0.23%、0.43%、0.61%、0.18%，2.5、3.8、3.6、3.2 Gy，0.004、0.001、0.000、0.000；靶区CI、HI值为0.35、0.50、0.60、0.75，0.74、0.57、0.58、0.10。左侧10例患者心脏Dmean、V25、LAD平均剂量及NTCP值分别为8.2、7.3、10.2、6.5 Gy，9.7%、8.3%、11.1%、5.2%，29.6、28.2、31.2、26.8 Gy，0.030、0.010、0.010、0.009；靶区CI、HI值为0.40、0.51、0.59、0.70，0.87、0.83、0.75、0.47。乳腺癌根治术后VMAT技术与其他静态调强技术相比，靶区CI、HI指标优于其他治疗技术，差异有统计学意义（P0.01）。无论左侧肿瘤或者右侧肿瘤，VMAT技术的心脏V25、Dmean和NTCP指标略好于其他三种放疗技术，差异无统计学意义（P0.05）。VMAT技术LAD Dmean与其他静态调强技术比较，差异无统计学意义（P0.05）。结论 乳腺癌根治术后VMAT技术与其他静态调强技术相比心脏毒性略有降低，且靶区CI、HI指标优于其他治疗技术，可以认为是乳腺癌根治术后放射治疗的优秀治疗技术。 [关键词]乳腺癌；放射治疗；静态调强计划；容积旋转调强计划；心脏剂量学 [中图分类号] R815.2；R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0072-05 [Abstract]Objective To study dose of heart for patients with breast cancer in post-mastectomy radiotherapy by dual arc volumetric modulated arc therapy （VMAT） irradiation technique，to evaluate cardiac toxicity risk.Methods Thirty patients with breast cancer treated with mastectomy surgery followed by radiotherapy in our hospital from June 2015 to January 2016 were given four kinds of irradiation technology，namely positive intensity-modulated radiotherapy （IMRT） （8-10 subfield），4 beam-IMRT （4B-IMRT），5 beam-field IMRT （5B-IMRT） （based 4B-IMRT in the fields increase of chest wall） and dual arc VMAT （Dual-Arc-VMAT） including the heart facing arc.Mean dose（Dmean） and V25 of cardiac and the mean dose of left anterior descending （LAD） coronary artery were recorded，normal tissue complication probability （NTCP） of cardiac were analyzed by statistical method.Results The Dmean，V25，LAD，NTCP of heart with tumor in right side was 2.38，3.21，4.53，2.74 Gy；0.23%，0.43%，0.61%，0.18%；2.5，3.8，3.6，3.2 Gy；0.004，0.001，0.000，0.000 respectively.Target area conformity index （CI） and homogeneity index （HI） value was 0.35，0.50，0.60，0.75；0.74，0.57，0.58，0.10 respectively.In the other side was 8.2，7.3，10.2，6.5 Gy；9.7%，8.3%，11.1%，5.2%；29.6，28.2，31.2，26.8 Gy；0.030，0.010，0.010，0.009 respectively.Target area CI，HI value was 0.40，0.51，0.59，0.70；0.87，0.83，0.75，0.47 respectively.Compared with other static IMRT technique，CI and HI in the target area of breast cancer of VMAT technique after radical mastectomy were better，and the difference was statistically significant （P0.01）.The difference was not statistically significant （P0.05） in the cardiac V25，Dmean and NTCP in both the left and right tumors by VMAT technique.There was no significant difference between Dmean LAD of VMAT technique and that of other static IMRT techniques （P0.05）.Conclusion VMAT technology has slightly lower cardiac toxicity than other static IMRT technology，while has statistically significant benefit to improve CI and HI of target.It can be recommended as cardiac safe and efficient technique for patients with breast cancer in post-mastectomy surgery. [Key words]Breast cancer；Radiotherapy；Static intensity-modulated plan；Volume rotating intensity-modulated plan；Heart dosimetry 在乳腺癌的综合治疗过程中，术后辅助放射治疗一直是治疗中的重要环节，有文献指出，乳腺癌根治术后辅助放射治疗能够使乳腺癌患者的生存率得到显著提高[1-2]。乳腺癌根治术后的照射靶区呈不规则的弧形分布，采用常规三维适形技术治疗时，靶区剂量往往差强人意，呈现剂量不均匀，局部区域剂量过高或过低的情况，且在治疗过程中，常常将患者部分心脏组织及正常肺组织划进照射范围，造成患者不同程度的放疗后心肺损伤，影响放疗后患者的生存质量，使患者生存率降低[3]。其中心脏的晚期放射性损伤对患者的晚期生存率影响巨大，放疗后发生缺血性心脏病、心包炎、心瓣膜病的危险性明显增高，心脏毒性成为乳腺癌根治术后放疗的重要并发症[4]。有研究证明，心脏放射性损伤（radiation-induced heart disease，RIHD）已成为乳腺癌非肿瘤性因素死亡的主要原因之一[5]。有文献研究表明，RIHD多见于放射性心脏病，而影响RIHD产生的几种重要因素包括心脏V25、Dmean和正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP）[6]。因此，保证靶区剂量的适形性（conformity index，CI）和均匀性（homogeneity index，HI）又能有较低的心脏受照剂量成为新的讨论方向。随着技术的发展，容积旋转调强（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技术逐步进入人们的视线，运用VMAT技术治疗乳腺癌根治术后也成为放射治疗的一个新选择[7-8]。本文研究乳腺癌根治术后四种放疗技术[野中野正向调强放疗（field-in-field intensity modulated radiation therapy，FIF-IMRT）、4野IMRT技术（4B-IMRT）和5野IMRT技术（5B-IMRT）（设置胸壁正对野）、VMAT技术]对乳腺癌肿瘤靶区的CI与HI、心脏的各项物理学特性和生物学特性的影响，比较VMAT技术与其他IMRT技术的剂量学差异及心脏的毒性风险。 1资料与方法 1.1病例的选择和放疗定位 抽选出2015年6月～2016年1月在我院接受乳腺癌根治术后的30例患者，其中右侧乳腺癌20例，左侧乳腺癌10例，年龄30～57岁，中位年龄47岁，KPS70，术后恢复良好，同侧手臂能够自然上举，并抱住健侧手肘。①用真空袋固定形式，患侧手臂外展上举，同时头偏向健侧方向，使颈部与锁骨上淋巴结充分暴露；②用标记点定位好患者参考坐标，上界定在第3颈椎，下界定在健侧乳房褶皱下4 cm[9]；③用GE公司大孔径放疗定位CT机扫描患者相关图像，传输至飞利浦Pinnacle 9.2三维治疗计划系统。 1.2靶区与危及器官的勾画 在Pinnacle计划系统上，根据CT图像勾画肿瘤临床靶区（clinical target area，CTV），包括锁骨上淋巴结区、胸壁区及内乳区域，并根据CTV外扩出临床计划靶区（planning target volume，PTV）（PTV靶区前界不能超过皮肤外界），同时勾画出患者的危及器官，即心脏、患侧肺、健侧肺、脊髓，其中心脏左前降支区近1/2段和开口处的放射性损伤被视作放射性冠心病的主要诱因之一[10-11]，因此单独勾画出冠状动脉左前降支区域（left anterior descending，LAD），评估在不同放射治疗技术下该区域所受到的放射剂量。应用6 Me X线进行照射，放射剂量为50 Gy/25次，每周5次分割。 1.3放射治疗计划的设计 运用四种治疗技术分别治疗每一位患者，①正向调强计划（FIF-IMRT）：将靶区PTV（胸壁、内乳区和腋窝淋巴结区），分别做适形野和切线野，其中对穿切线大野内分别设置2～3个子野。②四野逆向调强计划（静态）（4B-IMRT）：将治疗等中心设为靶区PTV几何中心，并设置4个照射野，肿瘤位于左侧角度设置为0、100、150、310；肿瘤位于右侧角度则设置为0、55、200、250，所有射野均避免直接对穿。③五野逆向调强计划（静态）（5B-IMRT）：射野中心和四野相同，只在基础上增加正对胸壁射野，左侧增加51射野，右侧增加306射野。④双弧VMAT计划：右侧乳腺181～340和270～70、左侧乳腺300～120和60～180（45 segment）设计，其中方法②、③、④的逆向调强计划，目标函数设置见表1。 1.4计划物理学、生物学参数的计算分析 1.4.1各项参数的对比 将四种计划的前三种计划（正向调强、四野调强、五野调强）中，各患者靶区剂量CI、HI，心脏 Dmean、V25、LAD Dmean和心脏NTCP值分别与双弧VMAT技术所得数据加以比较，并分析其统计学差异。 1.4.2 CI、HI的计算公式 HI=（Dmax-Dmin）/Dmean，CI=Vt，piVt，pi/VtVpi。其中Dmax为靶区的最大剂量，Dmin为靶区的最小剂量，Dmean是靶区的平均剂量。Vt，pi为95%处方剂量等剂量线与靶区相交部分的体积，Vt为靶区总体积、Vt，pi为95%处方剂量等剂量线包绕的总的组织体积。 1.4.3 NTCP-RSM模型 NTCP-RSM模型以研究RIHD死亡率[12]。 1.5统计学方法 首先对需要统计分析的数据进行齐次检测，如果齐次检测通过，数据符合正态分布，采用SPSS 19.0软件对数据进行统计，非正态分布经转换后进行统计。以P0.05为差异有统计学意义。 2结果 2.1计划靶区的CI和HI 表2、表3中所列的VMAT技术与其他静态IMRT技术的靶区CI和HI结果发现，CI、HI随着照射野数的增加而提高，且无论肿瘤位于是左侧还是右侧，VMAT双弧逆向技术PTV的CI、HI均要好于常规静态IMRT技术，差异有统计学意义（P0.01）。 2.2 VMAT与其他三种放疗技术心脏V25、Dmean和NTCP值的比较 从表4中可以看出，对心脏V25、Dmean和NTCP值影响最大的还是肿瘤位置，即左侧肿瘤心脏受量远高于右侧肿瘤，因此关于乳腺癌术后心脏的毒性观察研究，以左侧乳腺癌为主要参考范围有较大价值。 通过VMAT技术与其他三种放疗技术的对比，可以看出，无论左侧肿瘤或者右侧肿瘤，VMAT技术所得的心脏V25、Dmean和NTCP指标略好于其他三种放疗技术，差异无统计学意义（P﹥0.05），降低了患者放疗后心脏损伤的风险（表5）。 2.3 VMAT与其他三种放疗技术两侧乳腺癌LAD Dmean的比较 VMAT技术LAD Dmean与其他静态调强技术比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）（表6）。 3讨论 目前乳腺癌根治术后放射治疗中，由于胸壁靶区跨度大、曲度高，不可避免地会将一部分正常肺组织和心脏组织包括在内，心脏的受照剂量也成为影响放疗成败的关键性因素[13-14]。过多的心脏受照剂量有时会造成严重的RIHD，其多数表现为晚期放射性损伤，如心肌缺血性疾病、冠心病、心肌梗死或心力衰竭等，多发于放疗后数月及数年，多数为永久性损伤，并具有较高的致死率和致伤率[15-16]。因此，临床上设置乳腺癌根治术后放疗的照射野角度和治疗弧时，通常不会设置正对心脏的射野或子野，因为正对的射野会增加射线束上相应心脏组织受照剂量，使心脏放射性并发症的概率增加。然而采用VMAT技术，虽然有正对心脏的若干子野，但这些子野进行设计或者进行优化时，或者实施时关闭，或者剂量权重很低，不会对心脏的物理剂量、生物效应造成大的影响[17-18]。表4、表5结果表明，VMAT技术虽然有正对心脏的若干子野，但对心脏的平均剂量、生物效应贡献很小。因此，在一定程度上可以肯定地说，VMAT技术相比常规IMRT，对乳腺癌根治术后患者未增加心脏V25、Dmean，差异无统计学意义，心脏NTCP值反而有所降低，因此是相对安全和可以接受的。必须补充的是，以上的结论是针对特定位置乳腺癌（左侧、右侧）在不同放疗射野安排下得出的结果。在同样放疗技术条件下，左侧乳腺癌根治术后无论是物理剂量还是心脏NTCP值肯定是高于右侧乳腺癌的，这个是由肿瘤和心脏的解剖结构决定的，国外的长期随访数据也可以作为有力证据[19]。 另外，心脏是复杂结构体，其内部各结构放射敏感性不同，王伟力等[20]研究表明研究心脏亚结构的放射损伤更具有临床意义，而LAD近1/2处或开口处的放射性损伤是放射性冠心病的主要诱因，因此笔者在研究中着重勾画了冠状动脉LAD，采用VMAT技术与其他静态调强技术对两侧乳腺癌心脏LAD进行剂量分析发现，差异无统计学意义。VMAT较其他治疗方式不会增加心脏晚期放射性损伤，与马长春等[21-22]的研究结果相似。 综上所述，乳腺癌根治术后VMAT技术在靶区CI、剂量HI指数上相比其他放疗技术有所改善，差异有统计学意义，且心脏V25、Dmean和NTCP指标均有所降低，虽差异无统计学意义，但从另一种意义上来说VMAT技术并不会增加心脏的晚期放射性损伤概率，是安全可靠的。需要注意的是，本研究没有考虑到进行同步放化疗或者进行生物靶向治疗的情况，对于进行同步放化疗的患者一定要考虑到其潜在的心脏毒性，选择对心脏更加安全的放疗方案。 [参考文献] [1]Van de Steene J，Soete G，Storme G.Adjuvant radiotherapy for breast cancer significantly improves overall survival：the missing link[J].Radiother Oncol，2000，55（3）：263-272. [2]聂春兰.乳腺癌五年生存率影响因素与综合治疗的分析[J].贵阳中医学院学报，2013，35（5）：135-136. [3]曾子君，李伟雄，张红丹，等.乳腺癌根治术后胸壁放疗切射野CLD、MHD与DVH图心肺剂量指标的关系[J].重庆医学，2013，42（3）：341-343. [4]McGale P，Darby SC，Hall P，et al.Incidence of heart disease in 35，000 women treated with radiotherapy for breast cancer in Denmark and Sweden[J].Radiother Oncol，2011， 100（2）：167-175. [5]Chen J，Mehta J.Angiotensin Ⅱ-mediated oxidative stress and procollagen-1 expression in cardiac fibroblasts：blockade by pravastatin and pioglitazone[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，291（4）：H1738-H1745. [6]Early Breast Cancer TrialistsCollaborative Group.Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer：an overview of the randomised trials[J].Lancet，2000，355（9217）：1757-1770.
发表于 2018-8-18 19:04:31