2018生物制剂引领“类风关”的精准治疗

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　　类风湿性关节炎（简称类风关）是临床常见的免疫系统疾病。患者全身关节肿胀、疼痛，尤其是双手关节肿胀、疼痛、僵硬，极为痛苦，因此被称为“不死的癌症”。
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　　我国类风关患者人数已超过500万，患病率在0.2%～0.4%。各年龄层均可发病，且发病率随年龄递增，以30～50岁为发病高峰，女性发病率相对更高。未经治疗的类风关患者2年致残率可达50%，3年致残率上升到70%。
　　随着现代医学科学发展，医生对“类风关”有了更深入的认识，尤其是新型治疗药物―――生物制剂的问世，极大地改善了疾病预后，使类风关获得完全缓解，治愈成为可能。
　　精准靶向，生物制剂引领类风关治疗
　　治疗类风关的药物分三类，以甲氨蝶呤为核心的传统药物、糖皮质激素和生物制剂。传统的抗风湿治疗药物由于作用靶点不够精确，仅能帮助患者缓解症状，减轻疼痛，但无法控制疾病的进展和对关节的损害，而且副作用较大。例如，甲氨蝶呤主要副作用是白细胞降低和肝功能损害；糖皮质激素长期应用可造成多系统的副作用。
　　随着科技的发展，采用基因工程方法人工合成的蛋白质药物，即生物制剂应用于临床，可以直接作用于类风关的某个特定炎性因子；因此，能更加迅速有效地缓解症状，抑制关节结构的破坏，靶点更加精确。
　　研究发现，类风关的发病除与遗传、病毒感染和性别等因素相关外，还有多种免疫细胞和细胞因子参与其中。其中免疫?胞主要指T细胞和B细胞，细胞因子主要包括白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）等。例如，白介素-6是类风关患者血清和滑膜液中含量最丰富的细胞因子，在类风关的病理生理过程中发挥多重作用，可以介导急性炎症发展为慢性炎症，刺激适应性免疫细胞分化和成熟，并破坏骨和软骨，导致骨关节损坏。肿瘤坏死因子是一种细胞因子，也是一种炎症介质。
　　目前，国际上用于类风关的生物制剂至少有五大类，较常应用的一是阻断白介素-6的单克隆抗体，如雅美罗（托珠单抗注射液）；二是抑制肿瘤坏死因子（TNF）的炎性蛋白，如恩利（依那西普）、益赛普、强克，或单克隆抗体，如修美乐（阿达木单抗）、类克（英夫利昔单抗）等。其主要作用是减轻疼痛和关节损伤。另外，还有清除B淋巴细胞、阻断T淋巴细胞活化、阻断白介素-1的生物制剂。其中雅美罗已正式登陆中国市场；益赛普、强克是恩利的生物类似物，已有国内的制药公司生产销售，价格比进口的生物制剂低廉。
　　有优点也有副作用，多数患者可从中获益
　　生物制剂能直接作用于特定的炎性因子，迅速有效地控制与缓解关节炎症，减轻关节肿胀和疼痛。传统的化学药物甲氨蝶呤起效较慢，需用药1～2个月才逐渐显示出效果，且只对70%的患者有轻度改善效果。在作用强度上，生物制剂也比甲氨蝶呤高出很多倍，并可有效预防关节变形。例如，静脉滴注雅美罗后能在数天内起效，临床缓解比例随疗程持续增加，且在48周时可高达50.5%。如果把甲氨蝶呤比作是对付类风关的“步枪”，那么治疗类风关的“生物制剂”则可被看作“导弹”。
　　不过，由于生物制剂属于蛋白质类大分子，如果口服给药会有胃内被消化分解而致无效，故生物制剂只能皮下注射或静脉注射给药。
　　在正常人体内，少量存在的肿瘤坏死因子或白介素-6，对机体抵御外来病原体感染、心肌功能代偿等具有保护作用。使用生物制剂完全阻断肿瘤坏死因子或白介素-6后，可能带来副作用。因此，当患者处于活动性感染状态（如活动性乙肝、活动性结核等）、充血性心力衰竭以及自身免疫力低下（如肿瘤患者），或者妊娠、哺乳阶段时，不适合使用生物制剂。
　　由于生物制剂价格昂贵，所以不建议所有的类风湿关节炎患者都使用生物制剂。但是对一些病情严重、疾病进展迅速、对传统药物治疗无效的患者或存在不良预后因素者，生物制剂是个较好的选择。不良预后因素包括高水平自身抗体、高水平C反应蛋白和血沉及早期发生骨侵蚀。
　　关注三点事项
　　1.在开始生物制剂治疗前，患者需要排除隐匿的结核感染、乙肝病毒表面抗原阳性伴乙肝病毒DNA高复制等情况。有肿瘤、心肌病、肝病、活动性感染等病史的患者应主动告诉医生，以便医生制定稳妥的治疗方案。
　　2.治疗期间，如果合并肺炎、感冒等感染性疾病，应暂停使用生物制剂1～2周。在使用生物制剂期间不可接种活疫苗。
　　3.类风关是一种慢性持续性、进展性、破坏性关节炎，需要终身治疗。生物制剂不能保证病情不复发，更不能根治疾病。理论上，生物制剂可长期应用。但笔者建议患者病情持续缓解1～2年后停用生物制剂，用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或来氟米特等药物进行巩固治疗。