[摘要]黄褐斑是人类黑素形成功能紊乱导致的局部皮肤色素沉着性疾病。由于疗效不确切且容易复发，促使研究者不断探索综合治疗的方法。氨甲环酸是一种抗纤溶止血药物，它通过抑制纤溶酶原激活物的活性抑制黑色素形成。Q开关激光是在选择性光热作用的基础上，将极强的能量瞬间发射于靶组织中，选择性破坏黑素颗粒。研究显示，Q开关激光联合口服氨甲环酸治疗黄褐斑较单纯激光更有效。
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[关键词]黄褐斑；Q开关激光；氨甲环酸；联合治疗
[中图分类号]R758.4+2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）09-0136-05
Research Progress of Combination Q Switch Laser with Tranexamic Acid in the Treatment of Melasma
ZENG Qi， LI Xiao-lin
（Department of Plastic and Maxillofacial Surgery，Jiangxi Provincial People's Hospital，Jiangxi Provincial Key Laboratory of Maxillofacial&Plastic and Reconstructive Surgery，Nanchang 330006，Jiangxi，China）
Abstract： Melasma is a human melanogenesis dysfunction that results in localized hyperpigmentation of the cutaneous.Treatment of melasma is still a challenge due to its refractory and recurrence.Tranexamic acid（TA）has emegrged as an adjuvant treatment for melasma while the efficacy of Q-switched （QS） laser treatment for melasma is based on the theory of selective.A number of studies have shown that oral tranexamic acid combined with Q-switched laser is more effective than laser treatment alone.
Key words： melasma； Q-switched Nd：YAG laser； tranexamic acid； combination theropy
?S褐斑为临床常见获得性色素沉着性疾病。常表现为面部对称性的淡褐色或黑色斑片，好发于前额，颧部，口鼻及颏部等部位[1]，多见于Fitzpatrick皮肤类型Ⅲ型和Ⅳ型，尤其是亚裔和西班牙裔女性[2]。黄褐斑不仅可影响患者容貌，而且多数患者还可伴有不同程度的妇科问题、失眠、心烦易怒以及内分泌功能紊乱性疾病，给患者的生活和精神带来严重的烦恼和痛苦。Ikino等[3]对巴西黄褐斑患者做的关于生活质量的调查研究显示，51例女性黄褐斑患者，94.11%感到困扰，64.71%感到沮丧和尴尬，52.94%表现抑郁，78.43%认为自己没有吸引力。
黄褐斑的病因及发病机制复杂，目前尚无统一的结论。国内外学者研究发现主要与妊娠、紫外线照射、性激素水平、化妆品的使用、炎症反应、等因素有关[4-6]。其中最常见诱因的为妊娠、日晒以及口服避孕药物[7]。黄褐斑的治疗较棘手且容易复发，目前的治疗方式有局部治疗、化学剥脱、口服药物、激光以及其他光源设备等治疗[1]。尽管有多种治疗方式可供选择，但是目前仍缺乏一种标准的治疗方式可使黄褐斑治疗得到满意效果[8]。近期国内外运用Q开关激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑取得一定进展，现综述如下。
1 流行病学
黄褐斑的发病率呈逐年上升趋势，相关文献显示此类色素沉着性疾病最常见于西班牙裔，肤色较暗患者以及亚洲人群。关于男性黄褐斑的报道较少，接近10%的白种黄褐斑患者为男性，超过20%的印度男性患有黄褐斑。研究发现在巴西人群中，任何一种皮肤类型的人均可出现黄褐斑，但Fitzpatrick皮肤类型为Ⅲ型（36.3%）和Ⅳ型（39.7%）的人出现黄褐斑的概率较高[9]。
国内目前尚无全国性的流行病学调查，仅有部分地区报道。周娜娜[10]等在河北廊坊抽样调查3 596例，发现黄褐斑患者124例，总患病率为3.4%，标化患病率为4.3%。其中，男性患病率为0.3%（5/1891），女性患病率为7.0% （119/1705），30～40岁年龄段患病率最高。并且调查结果显示：已婚/离异/丧偶者患病率最高为5.4%（117/2176）；职业以科研人员患病率最高为10.8%（50/463）；性格内向、抑郁者患病率最高为8.8%（19/217）。多因素非条件Logistic回归分析结果显示，女性、年龄 30～59岁、已婚、内向抑郁性格和生活压力一般、疲劳为黄褐斑患病的危险因素。在深圳，张雅洁等对就诊的200例黄褐斑患调查研究，结果显示：年龄、家族史、季节变化、精神（劳累）、日光照射、妊娠、敏感性皮肤为黄褐斑发病的危险因素，其OR（优势比）值依次为0.131、72.435、12.995、0.269、36.460、78.075、14.695；防晒为黄褐斑的保护因素，其OR值为0.101[11]。刘青[2]等采用整群抽样方法，在山东淄博共调查2 538例，发现黄褐斑患者82 例，患病率3.23%，标化患病率3.52%。结果显示：性别差异（OR=11.79）是黄褐斑发生的独立危险因素，年龄的增加和肥胖指数的升高可增加黄褐斑发病的风险。 2 Q开关激光
2.1 治疗原理：近年随着选择性光热作用原理的提出，Q开关激光治疗黄褐斑逐渐成为国内外最常用的一类激光。黄褐斑皮损区域的黑素细胞过度活跃，Q开关治疗技术是在选择性光热作用的基础上，通过压缩激光脉宽，提高激光峰值功率，获得短至ns（10-9s）的激光，将极强的能量瞬间发射于靶组织中，使其急速膨胀，进而发生碎裂，成为细小的颗粒，由机体免疫细胞将其吞噬。这种高强度低能量的激光释放的纳秒脉宽远小于黑素小体的热弛豫时间（0.5～1?s），仅选择性破坏黑素颗粒，不会损伤到周围正常组织[12-13]。目前能作用于黑色素的激光有：Q开关钕钇铝石榴石（Neodymium：Yttrium-Aluminium-Garnet，Nd：YAG）激光（1 064nm）、Q开关红宝石激光（694nm）、Q开关翠绿宝石激光（755nm）、Q开关Nd：YAG倍频532nm激光。其中Q开关Nd：YAG激光（1 064nm）在临床上应用最多，其疗效与安全性被大量研究报道。
2.2 研究进展：Fabi等[14]对20例中、重度混合型黄褐斑患者进行了一项双盲、随机、分裂面研究，分别应用Q开关Nd：YAG1 064nm（QS-Nd：YAG）激光与Q开关755nm激光（QSAL）治疗受试者的面部两侧。一侧面部应用QS-Nd：YAG激光治??，其治疗参数为1.6～3.4J/cm2能量，8mm光斑，5Hz频率，多次扫描皮损至出现轻微的红斑为止。另一侧用应用QSAL激光，1.8J/cm2能量，8mm光斑，5Hz频率。治疗3周后发现受试者的mMASI[15]（修改后黄褐斑面积和严重程度指数）评分：QS-Nd：YAG治疗侧和QSAL治疗侧3周、7周、17周后MASI评分依次分别提高22%和17%、36%和44%、27%和24%，Fitzpatrick皮肤Ⅱ型者的mMASI较Ⅲ型和Ⅳ型者有显著改善。Sim等[16]对50例亚洲黄褐斑患者采用低能量大光斑的Q开关Nd：YAG 1 064nm激光，15周后治疗结果MASI评分提高50%～74%，15周内50例患者无任何严重不良反应，且治疗期间不影响日常生活工作。
2.3 治疗的副作用：在亚洲，大光斑低能量QS-Nd：YAG激光治疗黄褐斑已经得到广泛应用，临床也证实其有效性，但其远期疗效有待提高，高复发率、反弹色素沉着和色素减退是常见的副作用[1]。关于Q激光治疗黄褐斑的副作用的研究报道较少，但临床上存在许多Q激光治疗后黄褐斑复发或色沉的情况，有学者提出Q激光可能热刺激隐性的黄褐斑显露[17]。激光多次长期照射也可能导致累积能量过高，造成皮肤DNA受损、色素沉着等不良反应。
3 氨甲环酸
3.1 药理作用：氨甲环酸（Tranexamic Acid）是一种抗纤溶止血药物，通过阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点，从而抑制纤溶酶原激活物（PA）发挥抗纤溶蛋白溶解作用[18]。关于氨甲环酸治疗黄褐斑的机制，可能与其抗纤溶作用有关。角质细胞中增加的纤溶酶导致花生四烯酸以及α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）水平升高，两者均可刺激皮肤黑素的形成。而氨甲环酸通过与赖氨酸位点的可逆性结合来竞争性的抑制纤溶酶原激活物的活性，从而抑制黑色素的形成[19]。现有的局部制剂或激光在治疗黄褐斑的过程中都不可避免地可能会通过不同的刺激、炎症或角质细胞的损伤来活化黑素细胞，从而导致色素的复发或炎症后色素沉着。而氨甲环酸可以通过抑制纤溶酶原激活系统，以抑制紫外线、激素影响、损伤的角质细胞所导致的黑素细胞活化，其可减少黑素形成，并且减少其他治疗方式活化黑素细胞导致的复发或色沉的可能性[20]。
3.2 研究进展：近年来许多研究对氨甲环酸治疗黄褐斑进行了探讨。这些研究认为氨甲环酸为复发性黄褐斑良好的二三线辅助治疗[21-22]。Na等人报道不管是口服还是局部运用氨甲环酸，都可以起到减轻黄褐斑相关的皮肤色素沉着以及复发性黄褐斑所带来的一系列皮肤改变。组织学分析发现皮肤血管及红斑的较少，可能是由于氨甲环酸抗血管生成的作用。另外氨甲环酸可抑制肥大细胞，也可抑制血管的生成以及导致皮肤的改变。局部注射氨甲环酸后黄褐斑皮损处的黑素细胞数量并无明显变化，表现为黑素含量的降低[23]。黄骏等[24]应用反射式共聚焦显微镜（RCM）研究黄褐斑发现，黄褐斑皮损表现褐色取决于局部黑素和血液中血红蛋白量。而氨甲环酸可以降低黄褐斑皮损处黑素，并可逆转与黑色素相关的皮肤改变，如血红蛋白量、血管数量、肥大细胞数量[23]。
Kim等[25]对氨甲环酸治疗黄褐斑的11项研究进行Meta分析和回顾研究，结果表明氨甲环酸作为常规治疗的辅助治疗时，MASI评分进一步下降94%，且不良反应很小，只有少数病例报道月经量减少、轻度的胃肠道不适、短暂的皮肤刺激。
钱晓莺等[26]就静脉注射和口服给药的对比研究发现，临床疗效两组差异无统计学意义（P>0.05）；患者满意度口服组为93.33%优于注射组的88.89%。Lee[8]等人做的一项纳入561例黄褐斑患者的回顾性研究中发现口服氨甲环酸可作为复发性黄褐斑的一个有效的辅助治疗。治疗后的患者的耐受性较好而且大部分患者都有临床症状的改善。口服氨甲环酸的平均有效率是89.7%，显效时间是开始治疗后的2个月时间，其中无家族史及出现黄褐斑时年龄较大的患者的有效率更高。
3.3 用药的安全性：口服氨甲环酸治疗黄褐斑潜在的系统性副反应也是现在的一个研究热点。最常报道的是胃肠道不适如恶心，呕吐及腹泻。其他像血栓栓塞，心肌栓塞，肺栓塞也有数例报道[27]。Wu等人发现在中国黄褐斑患者中口服氨甲环酸6个月起效且耐受性较好[28]。Li Y等[29]临床试验研究表明口服氨甲环酸治疗黄褐斑应采取小剂量、长疗程，延长疗程优于增加单次剂量，至少连续用药1个月才可起效。此外，氨甲环酸作为止血剂时，用药剂量为1 000mg，3次/d；而治疗黄褐斑时使用剂量为250mg，2次/d，这是止血用药剂量的1/6[29]。若严格按照用药剂量服用，可避免其增加静脉血栓的风险。对于老年患者、长期口服避孕药或高剂量氨甲环酸者、肝肾功能不全者、孕妇、哺乳期妇女需慎用[20，30]。 4 Q开关激光联合氨甲环酸片
临床上黄褐斑的治疗方式选择时必须考虑到单一Q激光治疗的高复发率问题。关于QS-Nd：YAG激光治疗黄褐斑复发率，Hofbauer[17]等对20例巴西黄褐斑患者采用大光斑低能量QS-Nd：YAG1 064nm激光治疗10次，每次间隔1周，mMASI评分较基线提高21%～75%，但3个月随访时复发率高达81%，6个月随访复发率近50%，高复发率可能与研究期间巴西夏季强紫外线照射有一定关系。Gokalp[31]等应用QS-Nd：YAG1 064nm激光，6mm光斑，2.5J/cm2，平均治疗8次，34例黄褐斑患者治疗后皮损区mMASI同样显著改善，但1年随访发现20例（58.8%）患者黄褐斑复发。高复发率的发生原因并不明确，可能归因于激光刺激皮肤色素细胞改变、紫外线照射、性激素水平变化等。
Q激光治疗黄褐斑尽管是一种安全的治疗方法，但长期的疗效并不理想。激光治疗黄褐斑术后远期的复发和色素沉着是影响激光疗效的重要因素，单一疗法长期疗效欠佳，近10年来临床逐渐出现激光联合药物的治疗研究。在Polnikorn的研究中将Q激光联合7%熊果苷治疗，随访6个月的黄褐斑复发率为5.71%，联合治疗或许可以解决复发率高的副作用[32]。
氨甲环酸联合激光治疗黄褐斑已逐渐在国内外应用于临床，Kwon等[33]对曾治疗失败的8例顽固性皮肤色素沉着病患者采用三联合治疗方案：低能量Q开关Nd：YAG 1 064nm激光、口服氨甲环酸、外用氢醌霜，能量1.1～1.3J/cm2、10mm光斑、10～18次的1 064nm激光治疗，口服氨甲环酸250mg/d，辅以每晚皮损区涂抹薄层4%氢醌霜。疗程结束时患者自我评价与医生评价结果相同：3例几乎痊愈（37%），5例明显改善（36%），没有水疱、瘢痕等严重不良反应，且组织病理证实联合治疗后黑色素含量显著降低（3.2→1.3）。低能量的1 064nm激光联合口服氨甲环酸可选择性破坏黑素细胞和抑制黑素细胞活性，并且没有明显的不良反应，肯定了联合治疗的安全性。
基于氨甲环酸在色素治疗应用中的流行，Shin等[34]做了一项随机前瞻试验，将48例韩国黄褐斑患者（Fitzpatrick的皮肤类型Ⅲ和Ⅳ）随机分为联合治疗组和激光治疗组。两组患者均接受能量2.0J/cm2、7mm光斑、1 064nm激光（韩国Lutronic公司的Spectra激光治疗仪）治疗两次，4周/次；同时联合治疗组的患者口服氨甲环酸750mg/d，连服8周。8周治疗后两组的修改后的黄褐斑面积和严重程度指数（mMASI）评分均显著下降，联合组7.9±3.7→5.0±3.4，P 5 小?Y
黄褐斑发病率高，治疗周期长，且易于复发，治疗方法虽多，但每一种治疗方法都有各自的优缺点，且单一治疗方法难以达到满意的治愈目的。近年来，虽然激光治疗黄褐斑取得不错的进展，但单一激光疗法长期疗效欠佳，其中远期的复发和色素沉着是影响其疗效的重要因素。因此，激光联合药物内外兼治逐渐成为黄褐斑治疗的新趋势，其中Q开关激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的有效性、安全性得到越来越多研究的证实，且较单纯激光治疗更有效，值得临床推广和应用。
未来研究仍需明确黄褐斑的发病机制，解决复发及色素沉着等问题，最终实现黄褐斑的治愈。
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[收稿日期]2017-04-21 [修回日期]2017-08-25
编辑/张惠娟
发表于 2018-8-17 17:51:39