【摘要】 滤泡辅助性T细胞（Tfh）是最近发现的辅助B细胞新的CD4+T细胞亚群。趋化因子受体5（C-X-C chemokine receptor type 5，CXCR5）、诱导性共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS）等主要功能分子参与了Tfh细胞的分化。Tfh细胞功能调节异常或Tfh细胞相关分子表达异常，可能与某些自身免疫性疾病、免疫缺陷病和恶性肿瘤的发病机制有关。本文就CXCR5和Tfh细胞的发现、Tfh细胞的起源与Tfh细胞功能相关的细胞因子，Tfh效应细胞和记忆细胞的迁移和定位、Tfh细胞异常与疾病等问题进行了综述。
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【关键词】 滤泡辅助性T细胞； 趋化因子受体5； 诱导性共刺激分子； 自身免疫性疾病； 免疫缺陷病
【Abstract】 Follicular helper T cells（Tfh）are a recently discovered subset of CD4+T cells that provide help to B cells.The major function molecules of Tfh cells such as C-X-C chemokine receptor type 5 （CXCR5） and inducible co-stimulator（ICOS） are involved in the differentiation of Tfh cells.Dysregulation of Tfh cell function likely contributes to the pathogenesis of immune-related diseases.In this article，the CXCR5 and Tfh cells，Tfh cells and Tfh cell function related to the origin of cytokines，migration and localization of Tfh effector cells and memory cells，Tfh cell abnormalities reviewed and disease problems.
【Key words】 Follicular helper T cells； C-X-C chemokine receptor type 5； Inducible co-stimulator； Autoimmune disorders； Immunologic deficiency disease
First-author’s address：Yancheng City No.1 People’s Hospital，Yancheng 224000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.33.038
众所周知，B细胞在某些抗原刺激下能够产生抗体，Claman等[1]在20世纪60年代时发现这一过程需要T细胞的辅助。但是长久以来，对于B细胞产生抗体需要T细胞辅助，在T-B细胞辅助过程中是如何出现体液免疫反应及分子机制的了解，人们仍然不能完全明白。直至最近，研究发现了一种CD4+T细胞亚群，命名为滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cells，Tfh），趋化因子受体5（C-X-C chemokine receptor type 5，CXCR5）分子、诱导性共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS）、CD40是其特异性的表达，以及产生细胞因子IL-21，转录因子Bcl-6等，该细胞的主要职能是辅助B细胞，所起的重要的作用是在促进B细胞的成熟、增殖和分化、免疫球蛋白产生及类别转换（IgG、IgM、IgE等）等免疫调控过程中发生的[2-3]。Tfh的重要特征表现为CXCR5是其组成性表达，ICOS是其高水平表达[4]。Tfh细胞迁移到淋巴滤泡的分子基础是CXCR5与其配体CXCL13的结合。如转录调控因子BLIMP-1、PD-1、BCL-6等多种因素均可影响Tfh细胞的产生及分化，Tfh细胞的分化也有可能在局部微?h境细胞因子的影响下有变化[5]。
在2000年时就已在人类的扁桃体中研究发现了Tfh细胞，因此人扁桃体是Tfh细胞最早发现的部位，但是随着更深入的研究Tfh细胞后，CXCR5+CD4+T细胞在人的外周血中也能够被检测到了，是除了在滤泡中存在Tfh细胞之外的又一重大发现。这些存在于外周血中的Tfh细胞被认为是外周记忆性Tfh细胞，研究发现其虽然数量不及滤泡中多，但功能上基本相似，它们亦是主要是通过分泌IL-21，从而能够辅助B细胞的分化[6-7]。
近几年，在Tfh细胞与一些免疫性疾病发病机制的关系的认知上，人们仍在积极不断的研究探讨中。目前认识范围内，一些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、免疫缺陷病、感染性疾病、肿瘤以及移植排斥等的发病机制，可能与Tfh细胞的功能异常有关[8]。通过这些研究，笔者认识到在机体的免疫活动中Tfh细胞发挥了重要的作用。本综述将对Tfh细胞的起源、特征性的细胞标志、Tfh细胞功能失调所引起的疾病等方面做出阐述。
1 Tfh细胞的起源
目前已知B细胞在抗原刺激下产生抗体的过程需要T细胞的辅助。长久以来人们一直将Th2细胞认作是辅助B细胞的T细胞[9]，有此认识的基础是因为人们发现Th2细胞分泌的细胞因子，如IL-4等是能够诱导B细胞的活化、增殖以及抗体产生和免疫球蛋白的类别转换，但是，进一步的研究发现，在缺乏IL-4情况下，T-B细胞之间的辅助关系仍然是存在的。研究表明T细胞依赖的抗体在缺陷IL-4的小鼠中仍然是能够产生的[10]。建立一个T细胞辅助校正模型，该实验显示辅助B细胞的主要细胞是Tfh细胞，而只有在特定情况下Th1和Th2细胞因子才会起辅助作用，例如在抗寄生虫免疫中细胞因子IL-4促进Ig独特型转换为IgE时，表现出较为重要的作用，而在抗病毒免疫中IFN-γ促进的独特型转换则显示出较为重要的作用[11]。 [16] Campbell D J，Kim C H，Butcher E C.Separable effector T cell populations specialized for B cell help or tissue inflammation[J].Nat Immunol，2001，2（9）：876-881.
[17] Hutloff A，Dittrich A M，Beier K C，et al.ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28[J].Nature，1999，397（6716）：263-266.
[18] Nurieva R I，Chung Y，Hwang D，et al.Generation of T follicular helper cells is mediated by IL-21 but independent of T helper 1，2， or 17 cell lineages[J].Immunity，2008，29（1）：138-149.
[19] Dong C，Juedes A E，Temann U A，et al.ICOS co-stimulatory receptor is essential for T-cell activation and function[J].Nature，2001，409（6816）：97-101.
[20] Haynes N M，Allen C D，Lesley R，et al.Role of CXCR5 and CCR7 in follicular Th cell positioning and appearance of a programmed cell death gene-1 high germ inalcenter- associated sub population [J].J Immunol，2007，179（8）：5099-5108.
[21] Fazilleau N，McHeyzer William s L J，Rosen H，et al.The function of follicular helper T cells is regulated by the strenghth of T cell antigen receptor binding[J].Nat Immunol，2009，10（4）：375-384.
[22] Pugh Bernard A E， Silverman G J，Cappione A J，et al.
Regulation of inherently auto reactive VH 4-34 B cells in the maintenance of human B cell tolerance[J].J Clin Investig，2001，108（7）：1061-1070.
[23] Hutloff A，Buchner K，Reiter K，et al.Involvement of inducible costimulator in the exaggerated memory B cell and plasm a cell generation in systemic lupus erythem atosus[J].Arthritis Rheum，2004，50（10）：3211-3220.
[24] Iwai H，Abe M，Hirose S，et al.Involvement of inducible costimulator-B7 homologous protein costimulatory pathway in murine lupus nephritis[J].J Immunol 2003，171（6）：2848-2854.
[25] Ma J，Zhu C，Ma B，et al.Increased frequency of circulating follicular helper T cells in patients with rheumatoid arthritis[J].Clin Dev Immunol，2012，2012：827 480.
[26] Liu R，Wu Q，Su D，et al.A regulatory effect of IL-21 on T follicular helper-like cell and B cell in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2012，14（6）：R255.
[27] Greisen S R，Rasmussen T K，Stengaard-Pedersen K，et al.
Increased soluble programmed death-1（sPD-1） is associated with disease activity and radiographic progression in early rheumatoid arthritis[J].Scand J Rheumatol，2014，43（2）：101-108.
[28] Ozaki K，Spolski R，Ettinger R，et al.Regulation of B cell differentiation and plasma cell generation by IL-21，a novel inducer of B limp-1 and Bcl-6[J].J Immunol，2004，173（9）：5361-5371.
发表于 2018-8-16 20:27:15