[摘要] 目的 探讨CIP2A在甲状腺乳头状癌、甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿及甲状腺正常组织中的表达及临床意义。 方法 应用免疫组化法检测67例甲状腺乳头状癌、26例甲状腺腺瘤、23例结节性甲状腺肿、22例甲状腺正常组织中CIP2A蛋白的表达情况。 结果 CIP2A在甲状腺乳头状癌组织中的表达明显高于甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿及正常组织，差异有统计学意义（P0.05）。结论 CIP2A在甲状腺乳头状癌组织中过表达，且与其恶性临床病理特征紧密相关，提示CIP2A作为一个新的靶点可能为甲状腺乳头状癌的临床诊断与治疗策略提供新的方向。
http://
[关键词] CIP2A；甲状腺乳头状癌；淋巴结转移；免疫组织化学
[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）32-0008-04
[Abstract] Objective To investigate the expression and clinical significance of CIP2A in papillary thyroid carcinoma， thyroid adenoma， nodular goiter and thyroid normal tissue. Methods Immunohistochemical method was used to detect the expression of CIP2A protein in 67 cases of thyroid papillary carcinoma， 26 cases of thyroid adenoma， 23 cases of nodular goiter and 22 cases of normal thyroid tissues. Results The expression of CIP2A in papillary thyroid carcinoma tissues was significantly higher than that in thyroid adenoma， nodular goiter and normal thyroid tissues， and the differences were statistically significant（P0.05）. Conclusion CIP2A is overexpressed in papillary thyroid carcinoma， and is closely correlated with its malignant clinical and pathological characteristics， suggesting that CIP2A， as a new target， may provide a new direction for the clinical diagnosis and treatment strategy of papillary thyroid carcinoma.
[Key words] CIP2A； Papillary thyroid carcinoma； Lymph node metastasis； Immunohistochemistry
甲?钕侔┦亲畛＜?的内分泌恶性肿瘤之一。近年来，甲状腺癌的发病率以每年4%增幅逐年上升，尤以甲状腺乳头状癌为主，约占80%，不但导致甲状腺癌相关医疗费用支出增加，也使因甲状腺癌伤残导致的疾病负担处于上升趋势[1-3]。尽管甲状腺乳头状癌的预后良好，10年生存率达90%以上，但其发生、发展机制仍不明确，随着近年来对癌基因、抑癌基因及肿瘤分子标志物的研究，人们认识到同其他恶性肿瘤一样，甲状腺乳头状癌的发生发展也是一个多因素、多阶段、多靶点共同作用的结果。蛋白磷酸酶2A（Protein Phosphatase 2A，PP2A）的癌性抑制因子（Cancerous Inhibitor of Protein Phosphatase 2A，CIP2A）是近几年发现的一种癌蛋白，主要通过抑制PP2A对c-Myc蛋白的去磷酸化作用以维持其结构稳定性，从而促进细胞的增殖，参与肿瘤的发生发展。现有研究表明，CIP2A在多种实体肿瘤中过表达[4]，并且CIP2A过表达与多种恶性肿瘤的浸润深度、TNM分期或淋巴结转移等临床病理学参数间具有相关性，可作为潜在的诊断标志物或不良预后的预测因子[5]。但是，截至目前CIP2A在甲状腺乳头状癌中的表达及与临床病理学参数之间有无相关性的研究仍较少。本研究应用免疫组化方法分析CIP2A在甲状腺良恶性组织中的表达及其与甲状腺乳头状癌临床病理学参数之间的关系，现报道如下。
1资料与方法
1.1 一般资料
收集67例甲状腺乳头状癌、26例甲状腺腺瘤、23例结节性甲状腺肿、22例甲状腺正常组织石蜡组织标本，均来自2015年11月～2016年11月间在嘉兴学院附属第二医院肿瘤外科行手术治疗的患者。本研究选取的病例术前均未进行药物及碘131等治疗，所有组织标本均经HE染色及病理学检查确诊；依据美国癌症联合委员会（AJCC）制定的第7版《肿瘤分期指南》进行TNM分期；本研究经医院伦理委员会批准通过。67例甲状腺乳头状癌中，男14例，女53例，年龄23～82岁，中位年龄50岁。所有标本均经100 mL/L甲醛固定，石蜡包埋后保存，对石蜡标本行4 μm厚度连续切片。 1.2 方法
鼠抗人CIP2A?慰寺】固骞鹤悦拦?santa cruz公司。采用免疫组织化学法进行染色，具体实验步骤按操作说明书进行。CIP2A主要表达于细胞质，显微镜下见细胞质中棕黄色物质判定为阳性。阳性对照参考试剂公司提供的阳性对照片，阴性对照以磷酸盐缓冲液代替一抗。所有玻片经显微镜观察并拍照，以作后续分析。
1.3 免疫组化染色结果评估
所有玻片染色结果均由2位病理科专家采用阳性细胞平均百分比和染色强度两种指标联合评价。具体打分方法如下：①每张玻片随机选取5个显微镜下视野，根据阳性细胞平均百分比打分：没有阳性细胞为0分，阳性细胞≤25%为1分，阳性细胞26%～50%为2分，阳性细胞51%～75%为3分，阳性细胞76%～100%为4分。②染色强度评分：阴性为0分，弱染色为1分，中度染色为2分，强染色为3分。每张切片的最终得分为两种方法评分的乘积，最终可有四种结果：乘积为 0，记为“-”，表达阴性；乘积≤4，记为“+”，低表达；乘积为5～8，记为“++”，中度表达；乘积≥9，记为“+++”，强表达。若2位专家对同一张染色切片打分结果有差异，则弃用该数据。
1.4 统计学方法
对所有数据资料采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，经方差齐性检验后采用t检验；计数资料采用χ2 检验；对临床病理学资料采用χ2 检验进行单因素分析，P0.05）。Li W等[19]研究也提示CIP2A在胃癌中的表达与患者的性别、年龄以及肿瘤的大小、分化程度等无明显相关。而CIP2A在胆管癌组织的表达除与上述病理学参数无关，与患者肿瘤的位置、神经浸润、淋巴结转移及吸烟、HBV感染也均无相关性[20]。截止目前关于CIP2A与肿瘤临床病理学参数之间的关系尚没有较统一定论，还需更多的研究数据来支持。
综上所述，CIP2A在甲状腺乳头状癌中过表达，且与甲状腺乳头状癌的临床病理特征紧密相关，提示CIP2A 基因及蛋白的表达调控可能参与甲状腺乳头状癌的发生发展。因此，CIP2A表达情况的检测可能为甲状腺乳头状癌的临床诊断和治疗策略提供新的思路及新的靶点。 [参考文献]
[1] ?⒊ぢ罚?吴岩，毕立夫.甲状腺癌流行现状及危险因素的研究进展[J].中国地方病学杂志，2012，31（2）：234-236.
[2] 丛舒，方利文，包鹤龄，等. 1990年与2013年中国人群甲状腺癌疾病负担分析[J].中华流行病学杂志，2016， 37（6）：773-777.
[3] 董芬，张彪，单广良.中国甲状腺癌的流行现状和影响因素[J].中国癌症杂志，2016，26（1）：47-52.
[4] 顾海风，夏国伟.CIP2A在恶性肿瘤中的表达及作用的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2011，5（12）：3560-3563.
[5] Pang X，Fu X，Chen S，et al.Overexpression of CIP2A promotes bladder cancer progression by regulating EMT[J]. Clin Transl Oncol，2016，18（3）：289-295.
[6] Nagase T，Kikuno R，Ohara O. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes.ⅩⅫ.The complete sequences of 50 new cDNA clones which code for large proteins[J]. DNA Res，2001，8（6）：319-327.
[7] Junttila MR，Puustinen P，Niemela M，et al. CIP2A inhibits PP2A in human malignancies[J].Cell，2007，130（1）：51-62.
[8] Mumby M.PP2A：Unveiling a reluctant tumor suppressor[J]. Cell，2007，130（1）：21-24.
[9] Routila J，Bilgen T，Saramaki O，et al.Copy number increase of oncoprotein CIP2A is associated with poor patient survival in human head and neck squamous cell carcinoma[J].J Oral Pathol Med，2016，45（5）：329-337.
[10] Junttila MR，Westermarck J.Mechanisms of MYC stabiliz- ation in human malignancies[J].Cell Cycle，2008， 7（5）：592-596.
[11] Laine A，Sihto H，Come C，et al. Senescence sensitivity of breast cancer cells is defined by positive feedback loop between CIP2A and E2F1[J]. Cancer Discov，2013， 3（2）：182-197.
[12] Chen JS，Wu BB，Bao HL，et al. Relationship between CIP2A expression，and prognosis and MDR-related proteins in patients with advanced gastric cancer[J]. Int J Clin Exp Pathol，2015，8（11）：15007-15012.
[13] Wang HW，Yang SH，Huang GD，et al. Temsirolimus enhances the efficacy of cetuximab in colon cancer through a CIP2A-dependent mechanism[J]. J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（4）：561-571.
[14] 车爱文，陈淑苹，谭旭东，等. CIP2A在宫颈癌中的表达及其临床意义[J]. 海南医学，2015，26（2）：266-268.
[15] Huang P，Qiu J，You J，et al. Expression and prognostic significance of CIP2A mRNA in hepatocellular carcinoma and nontumoral liver tissues[J]. Biomarkers，2012，17（5）：422-429.
[16] 王石松. CIP2A、β-catenin和C-myc在慢性粒细胞白血病中的表达及意义[J]. 中国实用医药，2013，8（11）：68-69.
[17] Barragan E，Chillon MC，Castello-Cros R，et al. CIP2A high expression is a poor prognostic factor in normal karyotype acute myeloid leukemia[J].Haematologica，2015，100（5）：e183-e185.
[18] Chao TT，Maa HC，Wang CY，et al.CIP2A is a poor prognostic factor and can be a diagnostic marker in papillary thyroid carcinoma[J]. APMIS，2016，124（12）：1031-1037.
[19] Li W，Ge Z，Liu C，et al.CIP2A is overexpressed in gastric cancer and its depletion leads to impaired clonogenicity，senescence，or differentiation of tumor cells[J]. Clin Cancer Res，2008，14（12）：3722-3728.
[20] 许鹏，黄强，刘臣海，等.胆管癌组织CIP2A和Survivin蛋白表达及其与预后相关性的探讨[J]. 中华肿瘤防治杂志，2011，18（24）：1933-1937.
（收稿日期：2017-09-20）
发表于 2018-8-16 19:49:37