2018骨质疏松症的治疗策略

9970497

　　在2010年11月进行的第六次全国人口普查中，我国＞60岁人口占13.26%，＞65岁人口占8.87%，已大于老龄化社会的标准（10%和7%），随之老年性疾病成为影响健康的重要社会问题。骨质疏松症和高血压、糖尿病一样是我国民众的多发常见流行病，2006年的流行病调查资料已报道，50岁的人群有6 944万人患有骨质疏松症，约2亿人骨量减低。尽管有这么多的骨质疏松症患者，但是像关注高血压、糖尿病那样接受治疗的却寥寥无几。骨质疏松症根据症状或骨密度检查是很容易诊断的疾病，只是社会各层次对其重视不够，本文参考中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011新发布的原发性骨质疏松症诊治指南，就骨质疏松症的合理治疗介绍如下。
http://
　　骨质疏松症的基础治疗
　　基础治疗措施包括生活方式的调整和骨健康补充剂。
　　调整生活方式 骨质疏松症是一种可防可治的疾病，预防骨质疏松，应该从青壮年时期抓起，年轻时通过培养良好的生活方式可以多存储骨量，当骨量因为年龄原因而衰退的时候就可有充足的储备供给。保持良好的生活方式是预防骨质疏松症的关键。进食富含钙的食物及蛋白质，如牛奶、虾皮、海带、芝麻酱等，避免进食易引起骨质疏松症的食物，如咖啡、浓茶、碳酸饮料等，并戒烟。多进行户外活动和体育锻炼，并保持充足的日晒。采取防止跌倒的各种措施，慎用影响骨代谢的药物。有骨质疏松症家族史或骨折家族史的高危人群应该定期进行骨密度的检测，早期发现，早期治疗。
　　骨健康补充剂
　　钙剂 钙是骨骼的重要组成部分，人体99%的钙存在于骨骼和牙齿。在中国人的食物中钙剂普遍缺乏，充分的钙摄入，可以抑制骨吸收，有利于骨健康。我国营养学会推荐成人每日钙摄入量≥800 mg元素钙，如果饮食中钙供给不足，需选用钙剂补充。那么，应该如何补充呢？
　　绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量1 000～1 500 mg，中国人平均每日饮食钙摄入约400 mg，故每日应再补充元素钙600～900 mg。各种钙剂含钙量不一，要以实际的元素钙计量，以含钙量最高的碳酸钙为例，如碳酸钙含元素钙40%，则500 mg重量的钙片含钙仅为200 mg。枸橼酸钙补充剂在与饭同时吃或空腹吃的时候吸收较好。而碳酸钙在进餐脂肪和胃酸分泌时服用吸收更好，重要的不良反应是便秘，可改用含镁的剂型。
　　北美2010绝经后骨质疏松症指南认为，除含钙性肾结石的妇女外，每天总钙的摄入量达到1 500 mg时不会增加肾结石的风险。因此，在补钙的过程中，可以定期监测尿钙水平，以≤300 mg/日为宜。
　　维生素D 维生素D作为机体必需营养成分及激素，在维持机体钙、磷代谢平衡方面起着重要作用。维生素D可促进小肠和肾小管对钙的吸收。维生素D缺乏会导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨的吸收，从而引起或加重骨质疏松。维生素D保持肌力，可改善身体的稳定性抗跌倒，降低骨折风险。
　　老年人推荐维生素D剂量为每天400～800 IU(10～20 g)。用于治疗骨质疏松症时，剂量为每天800～1 200 IU。国际骨质疏松基金会建议老年人血清25OHD水平应＞30 ng/ml (75 nmol/L)，我国北方地区人群普遍存在维生素D不足，＞90%低于此水平。北美2010绝经后骨质疏松症指南建议：每天至少800～1 000 IU连续1年的维生素D补充对所有绝经后妇女均合适。只有当维生素D剂量＞1 000 IU/日时，才与高尿钙和高血钙的危险有关。监测尿钙＞300 mg/日则须减少维生素D的摄入量。
　　活性维生素D及其类似物 包括1α (OH) D3 (α-骨化醇) 和1,25(OH)2D3 (骨化三醇)，这些维生素D的衍生物已经不再需要经过肝、肾脏的羟化酶羟化，故称为活性维生素D，或D激素，不受肝肾功能不全的影响，在体内直接发挥生物学效应。活性维生素D对增加骨密度有益，并能增加老年人的肌力和平衡能力，降低跌倒的危险。骨化三醇的常用剂量0.25～0.5 μg/日。α-骨化醇0.5～1.0 μg/日。上述活性维生素D在骨质疏松治疗时的用量是安全的，长期使用者应注意监测血钙和尿钙水平。
　　钙和维生素D对于骨骼营养是最重要元素。摄入充足的钙和维生素D有益于骨骼健康，并被作为任何一种骨质疏松症治疗方案的基础治疗部分。事实上，已经批准的所有抗骨质疏松症用药，都要求在治疗前强制纠正矿物质代谢障碍，主要指纠正钙或(和)维生素D的缺乏。但是在骨质疏松症的治疗中，钙和维生素D等成分也不能替代抗骨质疏松的药物处方干预。
　　骨质疏松症的药物治疗
　　生活方式的调整和钙剂、维生素D的补充是骨质疏松症预防和治疗的基础，适用于各个阶段，但仅限于此也是不够的，哪些人需要进行抗骨质疏松症药物治疗呢？
　　抗骨质疏松症药物治疗适应证 ①确诊骨质疏松症的患者(骨密度：T≤-2.5，或有过脆性骨折史)；②已有骨量减少(骨密度：-2.5＜T≤-1.0)，并伴有＞1项骨质疏松症危险因素，无论是否有过骨折；③无骨密度测定条件时，具有以下情况之一也需药物治疗：已发生过脆性骨折，OSTA筛查为高风险，FRAX计算髋部骨折概率≥3%或任何骨折概率≥20%者。
　　骨质疏松症治疗方法的选择见表1。
　　抗骨质疏松症的常用药物
　　抗骨质疏松症的治疗药物根据作用机制可以分为两大类，即骨吸收抑制剂和骨形成促进剂。
　　 抑制骨吸收药物
　　●双膦酸盐类：双膦酸盐是一类焦膦酸盐的类似物，与骨骼羟磷灰石有高亲和力，特异性结合到骨转换活跃的骨表面，有效抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收，降低骨转换率。大样本的临床试验证实，双膦酸盐可明显提高腰椎和髋部骨密度，显著降低椎体及髋部等部位骨折发生的危险。
　　双膦酸盐的常用口服制剂有阿仑膦酸钠和利噻膦酸钠，阿仑膦酸钠片剂70 mg，每周1次，或10 mg，1次/日；利噻膦酸钠片剂35 mg，每周1次，或5 mg，1次/日。利噻膦酸钠和阿仑膦酸钠均需空腹服药，用200 ml白水送服，30分钟内不要进食和喝水，不平卧。注意有胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者慎用。不适于口服者可以选择供静脉注射的双膦酸盐，如伊班膦酸钠2 mg每3个月1次，或唑来膦酸钠5 mg每年1次。
　　肾功能减退，肌酐清除率＜35 ml的慎用，静脉注射用的双膦酸盐的不良反应是引起一过性发热和流感样症状。关于双膦酸盐引发下颌骨坏死的报道罕见，偶见于恶性肿瘤应用大剂量双膦酸盐，并存在口腔疾患而进行拔牙手术时。因此准备拔牙等口腔手术时应提前停一段时间的双膦酸盐药物。
　　●降钙素类：降钙素是钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量。可预防骨量丢失并能降低骨质疏松症患者的椎体骨折发生率。降钙素还有中枢性镇痛作用，缓解骨痛，对骨折期间的骨痛也有效果。
　　目前，应用于临床的有鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。治疗骨质疏松症常用鲑鱼降钙素50 IU/日皮下或肌肉注射或200 IU鼻喷。鳗鱼降钙素则用20 IU肌肉注射每周1次。少数患者应用降钙素可有面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。
　　●选择性雌激素受体调节剂(SERMs)：该类药不是激素，它选择性地作用于雌激素的靶器官，与雌激素受体结合。与不同部位的雌激素受体结合会发生不同的生物效应，在骨骼有雌激素的作用，有效抑制破骨细胞活性，降低骨转换至妇女绝经前水平；在乳房和子宫则有雌激素的拮抗作用，不刺激子宫内膜和乳腺增生，能降低雌激素受体阳性的浸润性乳癌的发生率。

  
  
       　　目前，SERMs用于骨质疏松症治疗的主要有雷洛昔芬，60 mg，1次/日口服。雷洛昔芬只用于女性绝经后的骨质疏松症的预防和治疗。循证医学证实，雷洛昔芬能预防骨丢失并能有效降低椎骨骨折的危险，但对于降低其他骨折的作用还不确定。面红、潮热症状明显的绝经后妇女不宜用，国外报道该药有深静脉血栓的风险，因此，有静脉血栓病史及有血栓倾向和长期卧床或久坐期间(如长途旅行)禁用。
　　●雌激素类：绝经后骨质疏松症主要病因是由于绝经后妇女雌激素水平下降引起的骨钙流失，因此补充雌激素可以抑制骨吸收，降低骨转换的速率，使其恢复到绝经前水平，而防治绝经后骨质疏松症。临床研究已证明雌激素或雌孕激素补充疗法(ERT或HRT)能降低骨质疏松性椎骨、非椎骨骨折的发生危险，是有效的预防和治疗骨质疏松症药物。该类药物更适合有更年期症状及泌尿生殖道萎缩症状的妇女。但需评估子宫内膜癌和乳腺癌的风险。
　　常用药物有结合雌激素、雌二醇、替勃龙等。雌激素在骨质疏松症的预防和治疗中的作用是肯定的，但对雌激素的利弊多年来一直争论不休。虽然乳腺癌的风险每年不足1/1 000，但乳腺癌仍然是雌激素治疗的禁忌证。关于子宫内膜癌，临床研究已证实，对保留子宫的妇女补充雌激素的同时适当补充孕激素，子宫内膜癌的风险不再增加。在绝经早期开始用雌激素治疗对预防骨质疏松症是有益的。但应定期监测乳腺和子宫，评估治疗的获益与风险。
　　骨形成促进剂 有甲状旁腺激素(PTH)：重组人甲状旁腺激素［特立帕肽rhPTH(1-34)］。PTH是最主要的钙磷调节激素，大剂量的PTH可促进骨吸收，增加骨转换率，而小剂量PTH则刺激骨形成。随机双盲对照试验证实，每日小剂量重组人甲状旁腺激素rhPTH(1-34) 注射有促进骨形成的作用，可增加骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的危险，能有效地治疗绝经后严重骨质疏松，该药被美（下转第7版）（上接第6版）国FDA批准用于男性和女性骨质疏松症治疗。
　　该药为注射剂，每日皮下注射20 g，治疗≤24个月。部分患者可有头晕或下肢抽搐的不良反应。动物研究可能增加成骨肉瘤的风险，高钙血症者禁用。
　　其他治疗骨质疏松症的药物 ①锶盐：锶是与钙、镁同族的人体必需的微量元素，人工合成的锶盐雷奈酸锶是新一代抗骨质疏松药物，具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的双重作用，能增强骨强度与骨密度，降低骨折风险。用于治疗绝经后骨质疏松症，以降低发生椎骨和髋骨骨折的危险。雷奈酸锶每日睡前服2 g，餐后2小时后，不宜与钙和食物同服。肌酐清除率＜30 ml/分不推荐用。不良反应可有恶心、腹泻、头痛。
　　 骨质疏松症治疗药物的选择见表2。
　　总结
　　抗骨质疏松症的药物种类比较多，如何合理选择，除掌握适应证外，要根据患者的具体情况制定个体化治疗方案。上表列出不同药物的优缺点供选择。下述事项也需注意：①抑制骨吸收的4类药物都适用于绝经后骨质疏松症患者，雷洛昔芬不用于没有绝经的妇女，也不能用于男性患者。②同类药物不主张合用，4类骨吸收抑制剂除雌激素外不建议合用，过度地抑制骨吸收引起骨老化影响骨骼的更新。③骨形成促进剂rhPTH(1-34)和骨吸收抑制剂合用，临床研究没有看到有叠加效果，不建议合用。④美国FDA已批准阿仑膦酸钠和雷洛昔芬为骨质疏松症预防用药，对于骨量减低未达骨质疏松症的患者依据风险评估选择治疗。⑤卧床制动或久坐旅行期间停用雌激素、雷洛昔芬和锶盐，避免深静脉血栓形成。⑥钙剂和维生素D不论是基础治疗或抗骨质疏松治疗都是必不可少的，需补足食物摄入不够的部分。但钙剂和维生素D的补充不能替代抗骨质疏松治疗用药。
　　骨质疏松症和骨质疏松性骨折是容易诊断的疾病，而且是可以预防和治疗的疾病。随着人类预期寿命的延长，中国已进入老龄化社会，骨质疏松症将成为更加严重的公共卫生问题。因此，如何早预防、早诊断、早治疗就尤为重要。对已经发生的骨质疏松症患者，合理的治疗是预防骨折或再发骨折的关键。