2018干扰素不良反应及防治

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　　常见不良反应及其产生机制
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　　干扰素(IFN)是机体细胞对病毒感染或各种生物诱生作用反应而产生并分泌的一类具有多种生物活性的糖蛋白,具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。
　　流感样症状 患者一般可于注射IFN 2～5小时内开始发热,体温可高可低,有时可达40℃,高热时可伴有寒战,一般在发热3～4小时后自行退热。注射3～5次后多数患者不再发热或呈低热。
　　发热时常伴有头痛、肌痛、关节痛、乏力等,称为感冒样综合征。IFN≥3.0×107 U/次时,>70%患者会发生此类不良反应。可采用乙酰氨基酚、布洛芬等解热镇痛药对症治疗,亦可于IFN注射0.5～1小时前服药,以预防和减轻发热等症状。
　　血液系统不良反应 接受IFN治疗过程中,约20%的患者可能出现白细胞总数、中性粒细胞及血小板计数轻到中度减少,但极少引起感染或出血。一般停止IFN治疗后,白细胞及血小板计数能很快恢复至正常水平。白细胞计数通常在开始应用IFN的2周内即迅速下降,其中,中性粒细胞水平的减低程度大于淋巴细胞水平的减低程度,一般在随后的4～6周可逐渐趋于平稳,停药后可迅速回升至基线水平;IFN可使血小板计数下降10%～50%,往往在注射后24小时即出现,并持续整个疗程。少数肝硬化患者治疗前即有明显血小板水平减低,应用IFN后其血小板计数可能降至警戒线(30 000～50 000/mm3)以下,从而影响IFN的应用。
　　神经精神系统不良反应应用IFN期间,神经精神系统不良反应的发生率达13%～60%,多为轻度,不影响治疗;症状严重者不足10%,但可明显影响患者的生活质量,是导致IFN治疗终止的最常见原因。乏力和虚弱是最常发生的神经精神系统不良反应,其他包括眩晕、共济失调、锥体外系症状、视觉定向障碍、意识模糊、嗜睡、幻觉、昏迷、味觉减退、食欲缺乏、性欲减退、抑郁、易怒,甚至自杀行为等。此外,较罕见的神经系统并发症包括癫痫样发作、脑白质病、动眼神经麻痹及三叉神经病变等。IFN的外周神经系统不良反应,麻木及末梢感觉障碍等也曾见报道,但发生率较低。抑郁等精神障碍是造成患者生活质量下降、IFN减量甚至停用的主要原因之一。神经精神系统的症状通常持续整个治疗过程,于治疗结束后数日至数周内缓解。
　　IFN导致神经精神系统不良反应的机制尚未明确,根据临床症状及脑电图异常,推测药物对大脑前叶可能有直接损伤作用。
　　研究发现,因IFN治疗所导致的严重疲乏以及对丙型肝炎预后的焦虑,可能是患者发生抑郁的部分原因之一。
　　自身免疫性疾病 接受IFN治疗的患者有时会检测抗甲状腺球蛋白抗体及抗微粒体抗体等自身抗体,患者可发生自身免疫性甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进或甲状腺炎。停用IFN后,多数患者甲状腺功能恢复正常。罕见的其他自身免疫性疾病还有系统性红斑狼疮、多发性肌炎、抗磷脂综合征及胰岛素依赖性糖尿病等,少数会引起自身免疫系统紊乱。因此,应用IFN治疗过程中,应注意自身免疫性疾病相关指标的监测。
　　肾脏不良反应接受IFN治疗者常发生亚临床肾脏功能改变,包括轻度蛋白尿,尿白细胞增多,镜下血尿,血肌酐、尿素氮及尿酸水平升高等。通常无临床症状,但偶可引起危及生命的严重肾脏病变,包括少尿或非少尿性急性肾功能衰竭、肾病综合征或溶血尿毒综合征。从开始接受IFN治疗到发生肾脏不良反应一般为1个月～6年不等,大多数患者停用IFN后,肾脏功能可自行恢复或需要行短期透析治疗,但部分患者肾脏功能不能完全恢复。
　　其他不良反应 肺部不良反应:包括间质性肺病(间质性肺炎和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎)和肺泡病等,临床表现为咳嗽,甚至呼吸困难,偶可引发肺部或全身结节病。眼部不良反应包括结膜下出血、视网膜出血和棉絮样渗出斑点等,发生率较高,特别是合并糖尿病和高血压时。因此,在IFN治疗前,对合并糖尿病和高血压的患者应进行眼科检查。治疗过程中若眼病加重,应及时请眼科医师会诊,必要时停用IFN。此外,还有心血管系统不良反应、肝脏损害和过敏反应等。心血管系统不良反应包括心律失常、局部缺血性心脏病和心肌病等,肝脏损害多为自身免疫性肝炎所致,过敏反应多数为荨麻疹、斑丘疹和口唇疱疹,少数为血清病样反应,个别可见过敏性休克。
　　值得注意的是,IFN与利巴韦林联合应用治疗丙型肝炎可导致肾脏功能不全、间质性肺炎伴呼吸窘迫综合征、重症肌无力、尿酸性肾结石病及乳糜泻等,临床应给予重视。
　　
　　不良反应防治
　　
　　流感样症状体温若≤39℃,一般不予特殊处理。>39℃,首先予以物理降温,部分高热患者或关节、肌肉酸痛明显者可予以布洛芬等解热镇痛药。亦可在注射IFN前0.5～1小时口服解热镇痛药,以缓解症状。
　　血细胞减少IFN与利巴韦林合用时,由于后者的溶血作用,可使患者贫血较为明显。在IFN联用利巴韦林治疗的最初2～4周,患者血红蛋白水平最高可分别降低37g/L和36 g/L。9%患者由于血红蛋白降低至100 g/L以下而需减少IFN用量,降至80 g/L以下时,需提前停药。减量或停药后,血红蛋白水平可迅速恢复正常。
　　中性粒细胞减少在IFN治疗中较为常见,因此,治疗期间应根据中性粒细胞下降趋势,密切观察,及时处理。当中性粒细胞减少至0.75×109/L时,应及时减量,减至<0.5×109/L时立即停药,并适当应用有升白细胞作用的药物,如鲨肝醇等,必要时可应用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。此类药物可提高白细胞和中性粒细胞水平,并有助于维持抗病毒药物的有效剂量和疗程,提高抗病毒疗效。白细胞计数恢复到正常水平后,可继续使用IFN治疗。
　　研究提示,同时使用IFN和粒细胞集落刺激因子,可将中性粒细胞计数稳定在较高水平,但由于粒细胞集落刺激因子价格昂贵且不良反应较大,因此,不建议将其作为治疗IFN引起的中性粒细胞减少的常规用药。
　　接受IFN治疗后,患者血小板计数可减少10%～50%,而Peg-IFN较普通IFN作用更明显。血小板计数降至<5×1010/L时,IFN应减量应用;<3×1010/L时应停药。若血小板计数明显快速下降,应注意为自身免疫所致。一般情况下,IFN减量或停药后血小板计数即可恢复到正常水平,若由免疫因素引起,可应用糖皮质激素治疗。此外,还应特别注意合并肝硬化者较易发生血小板减少,临床应加强观察。总之,IFN治疗期间,应定期监测血常规,以便及时发现血细胞减少,并予以纠正。
　　神经精神系统症状轻度的神经精神系统症状,无需停药。对慢性丙型肝炎患者因IFN治疗而发生的抑郁,建议采用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗。帕罗西汀20 mg/日口服,对IFN疗程中出现的抑郁症状有缓解作用。IFN疗程结束后,抗抑郁药也须逐渐减量。但是,当患者有严重的精神系统症状,如有自杀倾向和曾发生过自杀者,应及时停用IFN,并将患者送到精神科等相关科室就诊。
　　甲状腺功能低下治疗前即检测到甲状腺抗体呈阳性的患者,在接受IFN治疗后易发生甲状腺疾病。建议在IFN治疗前、治疗中和治疗结束时进行甲状腺功能检测,同时注意观察患者与甲状腺功能变化相关的临床表现,如过度疲乏等。发生甲状腺功能低下时,需给予甲状腺素替代治疗,但不必停用IFN;发生甲状腺功能亢进时,需请内分泌科医师会诊,根据患者的具体病情决定治疗方案。
　　其他对于治疗过程中出现的周围神经病及神经血管病,一般停用IFN后症状可自行缓解,严重时可采用糖皮质激素和环磷酰胺治疗。
　　
　　不良反应相关的影响因素
　　
　　药物因素①用药方式:一般认为IFN不良反应的产生与其应用剂量及次数直接相关。随着剂量的加大,不良反应也随之增多、加重;随着次数的增加,机体对IFN介导的免疫炎症反应逐渐耐受,因而发热、头痛等流感样症状会减轻甚至消失,但血细胞减少、消瘦、脱发及神经精神系统异常等不良反应会增加。给药途径对神经系统不良反应的产生有重要影响,同样剂量下,静脉推注比静滴神经毒性更大,肌肉及皮下注射的神经毒性居中。②品种:目前临床常用的IFN可分为普通IFN和聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN)。有研究发现,普通IFN和Peg-IFN相关不良反应发生率及其严重程度相似。然而Fried在1 121例慢性丙型肝炎患者中进行的III期临床研究发现,Peg-IFN与利巴韦林组患者流感样症状、脱发和抑郁等不良反应发生率均明显低于其他两组,Peg-IFN与利巴韦林组不良反应发生率比IFN与利巴韦林组平均约降低13%。该结论也得到很多研究者认可。③辅料和杂质:辅料和杂质的相关不良反应虽然比较少见,但也是引发IFN不良反应的潜在因素。如血源IFN或基因工程重组IFN附加成分中的人血浆白蛋白,具有导致血源感染和同种异型蛋白免疫病理反应的潜在危险;基因工程菌和其他附加成分,可能诱发过敏反应。药物中的杂质也可能诱发过敏反应,甚至诱发感染等严重不良反应。
　　患者因素 原有神经系统疾患、药物或酒精滥用史、既往或同时进行颅内放射治疗等,都可能导致IFN对神经系统不良反应的发生危险性增加。导致IFN引起自身免疫性甲状腺疾病的危险因素包括:女性,潜在肿瘤和丙型肝炎,长期使用较大剂量IFN,与IL-2合用,治疗前即存在抗甲状腺自身抗体。IFN的肾毒性与肾小球毛细血管通透性增加、免疫效应增强、肾小球及肾小管细胞的HLA-DA抗原表达有关。