2018高血压联合治疗的理论与实践

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　　高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。全球高血压患者>10亿。据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。我国的高血压防治面临着严峻的形势，高血压的知晓率、治疗率和控制率很低。最近的资料显示，上述指标有所改善，但远未到达理想目标。因此，高血压患者的血压达标已经成为目前高血压治疗中的重要环节。
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　　控制高血压对预防高血压相关心血管事件有重要意义
　　
　　据估计，在有危险因素的1期高血压患者，10年内如能持续降低收缩压12 mm Hg，就可以在11例患者中避免1例死亡。
　　对有心血管疾病或者靶器官损害的患者采用同样的标准可在治疗的9例患者中避免1例死亡。
　　在临床中，抗高血压治疗平均可以降低35%～40%的脑卒中发生，20%～25%的心肌梗死和>50%的心力衰竭的发生。
　　有效的血压控制对预防高血压相关心血管事件具有重要意义。
　　
　　联合治疗的优势
　　
　　临床试验表明，单一用药一般仅可控制40%～60%或更少患者的血压，对2级以上高血压患者以及高危的高血压患者则血压的控制效果更差。
　　中国2011年高血压指南指出：“多年的临床研究归纳出降压治疗中药物应用的4个基本原则，即小剂量开始，优先选择长效制剂，联合应用及个体化。在联合治疗原则中提出，联合用药具有增加降压效果又不增加不良反应的优点，一般是在低剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用≥2种降压药物联合治疗。事实上，2级以上高血压为达到目标血压，常需一开始就联合治疗。对血压≥160/100 mm Hg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量2种药物联合治疗，或用小剂量固定复方制剂”。因此，2种药物的联合治疗对抗高血压具有一定优势，是大多数高血压患者控制血压的实际需要。
　　
　　固定复方是联合治疗的重要形式
　　
　　联合用药理论上具有下述优点：作用机制不同，降压作用可累加、协同或互补；小剂量联合可减少单一用药时剂量过大导致的不良反应；并用药物可钝化反调节，相互限制另一药物诱导的不良代偿；有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；改善患者的依从性与生活质量；由于剂量的减少，可降低药物的价格。
　　目前，认为固定复方制剂是对高血压联合用药及个体化用药原则的补充或延伸。固定配比的复方制剂可以降低用药剂量、提高疗效、减少不良反应、提高病人的依从性，从而可以提高高血压患者的治疗率。治疗高血压的复方药物是经过科学的筛选而产生的，其配比对大多数高血压患者来说应具有一定的合理性。这些复方制剂为高血压治疗的联合用药提供了一种选择，为个体化用药提供了一个参考，特别是对基层医生的用药具有指导意义。
　　
　　固定复方制剂的优势
　　
　　协同降压、减少不良反应 与单药治疗相比，固定复方制剂具有明显优势，多种药物通过不同机制降低血压，疗效叠加，显著增加了血压降低的比例，可使更多的患者达到目标水平。如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)与噻嗪类利尿剂联用可对高血压RAAS机制与容量机制进行双重阻断，降压方面具有协同作用。利尿剂减少血浆容量从而降低血压，但是血浆容量降低会激活RAAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而ARB可以抑制RAAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用。同时，ARB还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此，两者合用既加强了降压作用又减少不良反应，获得单药无法比拟的降压效果。
　　提高依从性 高血压患者的过于复杂的方案常常影响了病人的依从性。HOT研究证实血压下降至130/83 mm Hg对心脑血管的保护作用最佳，但大部分病人(69%)需要≥2种的药物才能将血压降到这一目标值。UKPDS研究也证实，若要严格控制血压至少需要2种药物。若血压能在治疗数周而不是数月内达标，病人的信心和服药的顺应性增加，血压较快达标减少病人处于持续高血压状态的不良影响。固定复方制剂具有协同降压、服用方便的特点，能够提高患者的依从性。
　　减少治疗费用 研究发现，若病人采用按顺序单药治疗方案，换用一种单药降压治疗，每年的药费将增加20%。而固定复方制剂对不同机制导致的高血压人群均有效，同时相互协同、相互补充，提高了疗效、减少了不良反应，降低了治疗费用。
　　
　　传统固定复方制剂在高血压治疗中的应用
　　
　　目前，老复方种类繁多，根据是否纯化学药分为两大类：化学药复方和化学药加中药复方。后者以复方罗布麻片和珍菊降压片为代表，传统国产固定复方制剂中以北京降压0号、复方降压片、珍菊降压片等较为常用。
　　北京降压0号 是一种降压疗效确切，不良反应相对小，价格比较便宜，在临床广为使用，为我国高血压的防治工作做出了突出的贡献。但由于北京降压0号主要是由利血平、双肼屈嗪、双氢克尿噻和氨苯喋啶等老药组成，其配方的科学性以及是否适宜于当代的高血压治疗，在学术界还存在争议。
　　复方降压片 其中含利血平、双肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、异丙嗪、利眠宁以及小剂量维生素B1和B6、泛酸钙、氯化钾及三硅酸镁。起主导降压作用的是前3种成分。此复方制剂是根据抗高血压药联合用药的原则而组成的复方制剂，目的在于增加疗效、抵消或减少药物不良反应，对轻、中度高血压有一定的疗效，因价格低廉，服用方便，目前仍在临床上应用。
　　珍菊降压片 含可乐定、氢氯噻嗪、野菊花、槐花米、珍珠层粉等成分，在临床上也有一定的应用。
　　
　　新型固定复方制剂在高血压治疗中的应用
　　
　　相对传统国产固定复方制剂而言，新型的固定复方制剂配伍更加科学合理，有更多的循证医学证据支持。
　　参考联合用药方法的AB/CD法则(A是指ACEI和ARB，B指β受体阻滞剂，C指CCB，D指利尿剂；其中A、B两类药物抑制RAAS、SNS活性；C、D两类药物激发RAAS、SNS活性)，新型固定复方制剂又可以分为ACEI或ARB与利尿剂固定复方制剂，ACEI或ARB与CCB固定复方制剂，β受体阻滞剂与CCB固定复方制剂以及目前不太提倡的β受体阻滞剂与利尿剂的固定复方制剂等。本文主要介绍已经上市，而且有应用经验的ARB/利尿剂的固定复方。
　　ARB和噻嗪类利尿剂固定复方制剂能更有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，对必须联合用药的病人来说无疑是一种合理有效的选择。
　　ARB/氢氯噻嗪固定复方降压疗效更强 在INCLUSIVE研究中，使用厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗高血压8周，如果血压仍未达标，安博诺剂量增倍再治疗8周。观察结果显示，固定剂量复方制剂获得了显著的治疗效果，且耐受性良好。替米沙坦/氢氯噻嗪80 mg/12.5 mg较替米沙坦80 mg或氢氯噻嗪12.5 mg单药治疗可以大幅度降低平均卧位舒张压和收缩压。
　　ARB/氢氯噻嗪的固定复方治疗达标更快 氯沙坦50 mg/氢氯噻嗪12.5 mg降压的起效时间从原来单药的3周提前到1周，T/P比值从原来单药的67%，增加到85%，降压幅度也明显增加。厄贝沙坦150 mg/氢氯噻嗪12.5 mg从原来单药的起效时间2周提前到1周。T/P比值>80%，血压降到1 700例患者接受联合治疗，没有出现药物意料之外的不良事件。意外事件发生率与安慰剂或替米沙坦单药治疗相似，大部分的不良事件是轻微的、短暂的，且不需要停药。
　　新型固定复方调整方便，有利于血压的持续控制高血压患者在血压的治疗中会出现血压的波动，这种血压的波动有季节性也有神经源性等多种原因，鉴于这种固定复方中的主要成分为ARB，而次要成分为小剂量利尿剂，在调整药物过程中建议，冬季可以增加ARB单药的剂量，夏季减去复方制剂中的利尿剂保持ARB的成分，这样有利于血压的稳定。
　　CCB+他汀类降脂药物的联合 临床中有氨氯地平/阿托伐他汀的固定复方(多达一)。胆固醇水平是惟一与冠心病风险增加显著相关的危险因素，一些研究显示，高血压患者合并血脂紊乱的达50%，这些患者可能已经存在进展性的动脉粥样硬化病变。ASCOT-LLA研究显示，高血压患者在严格控制血压的基础上，随机接受阿托伐他汀10 mg/日或安慰剂治疗，联合治疗(氨氯地平加用阿托伐他汀比单纯降压治疗可以进一步显著降低心血管事件36%(P=0.000 5)。降压+降胆固醇可以使冠心病事件发生率降低更多。
　　ACEI+叶酸的联合 高同型半胱氨酸血症(HHcy)也是导致心脑血管事件发生的另一重要因素，高血压患者有约70%存在Hcy增高，叶酸是迄今为止已知降低Hcy水平最有效的药物。研究显示，ACEI/叶酸的固定复方组(依那普利/叶酸)较相同剂量的自由联合组降低Hcy的疗效进一步提高。显示了固定复方的治疗方案在协同降压和降低Hcy方面的优势。
　　
　　高血压患者需要积极有效的控制血压，在高血压治疗中已有循证和临床研究证实采用联合治疗在降压中的优势，其中固定复方治疗是联合治疗的一种好的方式，固定复方具有疗效增加、不良反应低、依从性好以及效益经济比好的优点，是目前高血压治疗中的一种选择。