2018高血压常见不合理用药分析

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　　目前全国高血压病人数已＞2亿，但根据2002年全国营养与健康调查，我国高血压控制率仅为6%。如何正确有效控制血压已成为重大的公共卫生问题。高血压防治指南及一系列大规模临床试验为高血压治疗提供了合理的治疗方案，但仍有一些临床医生，特别是基层医疗机构，在运用高血压药物时存在误区。抗高血压药物的不合理应用是高血压控制率低下的原因之一，了解这些不合理用药，总结不合理用药的常见误区，对于有效防治高血压、提高控制率将大有裨益。
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　　降压药物的适应证与禁忌证了解不足
　　
　　常用的抗高血压药物主要有5类，钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、利尿剂、β受体阻滞剂。考虑到降低高血压患者血压水平比选择降压药的种类更重要，降压药物的种类选择不合理主要是因为医生对各类降压药物的禁忌证掌握不足，对治疗对象的个体状况考虑不足，对各类降压药物的相对优势了解不足，因此无法做到恰当的个体化治疗。
　　选择合适的降压药物
　　首先，应了解各类降压药物的适应证，结合高血压患者不同的临床情况，给予优化的药物治疗。
　　老年人 有证据表明，5类主要降压药均有益。但老年高血压患者中低肾素性高血压和盐敏感性高血压的比例较高，二氢吡啶类CCB及利尿剂降压效果相对较好。2009年加拿大高血压指南中指出，除非有强适应证，β受体阻滞剂不应作为年龄＞60岁的老年高血压患者的首选治疗。
　　冠心病 稳定性心绞痛时应选用β受体阻滞剂、ACEI或长效CCB；急性冠脉综合征时应选用β受体阻滞剂和ACEI；心梗后病人用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂，而不宜首选CCB。
　　心力衰竭 症状较轻者用ACEI 和β受体阻滞剂；症状较重的可将ACEI、β受体阻滞剂、ARB 和醛固酮受体拮抗剂与襻利尿剂合用，CCB对心衰患者无益，如作为降压治疗必须继续使用二氢吡啶类CCB，可选用长效制剂。
　　糖尿病高血压 首选ACEI 或ARB。对于反复低血糖发作的糖尿病患者，慎用β受体阻滞剂，以免其掩盖低血糖症状。除非血压控制不佳，或有前列腺肥大，一般不使用α受体阻滞剂。
　　慢性肾病 ACEI、ARB 有利于防止肾病进展，但有明显肾功能受损者应用ACEI、ARB时，一定要复查肾功能，如果血肌酐短期升高到基础值的30%以上，要慎用或者停药。对于肾小球滤过率（GFR）＜30 ml/分或大量蛋白尿的患者应用噻嗪类利尿剂则效果差，此时应选用襻利尿剂。
　　绝对禁忌证 药物禁忌证必须牢记，违反绝对禁忌证的不合理用药将导致严重的不良反应，甚至发生无法挽回的后果。①有痛风史的高血压患者应用噻嗪类利尿剂会诱发或加重痛风；②严重肾功能衰竭、高血钾的高血压患者应用保钾利尿剂、ACEI或ARB会加重高钾血症；③Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类的CCB有可能发展为高度房室传导阻滞；④哮喘及慢性阻塞性肺病的高血压病人应用β受体阻滞剂会诱发和加重呼吸困难；⑤充血性心力衰竭的高血压患者应用非二氢吡啶类CCB会导致心功能进一步恶化；⑥双侧肾动脉狭窄的高血压患者应用ACEI或ARB会导致肾功能急剧减退；⑦妊娠高血压患者应用ACEI或ARB可能引起胎儿生长迟缓，羊水过少，或新生儿肾衰，亦可能引起胎儿畸形；⑧体位性低血压的患者应用α受体阻滞剂可能会导致立起时晕厥发作。
　　相对禁忌证 各类降压药物的相对禁忌证：①妊娠高血压患者应用噻嗪类利尿剂，可进一步减少血容量，使胎儿缺氧加重，先兆子痫妇女血容量减少，除非存在少尿情况，否则不宜使用利尿剂；②有周围血管病、糖耐量减低或经常运动的高血压患者慎用β受体阻滞剂；③有充血性心衰的患者慎用二氢吡啶类CCB和α受体阻滞剂；④有快速性心律失常的高血压患者慎用二氢吡啶类CCB。
　　复方制剂的使用中注意相应组分的禁忌证，绝大部分固定复方制剂中含有噻嗪类利尿剂，痛风的患者不宜应用；有消化性溃疡或抑郁症的高血压患者不宜应用含利血平的复方制剂。
　　为避免降压药物种类选择的不合理，还应注意药物的不良反应。例如，有低血钾的患者单独应用排钾利尿剂，心率快、心悸的患者应用二氢吡啶类CCB或α1受体阻滞剂，心动过缓的患者应用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类CCB，都是不合理的用药选择。
　　大多数医生对上述降压药物的禁忌证、不良反应会有所了解，但由于询问病史和查体不仔细，未进行肾功能、心电图等必要的辅助检查，此类不合理用药并不少见，必须引起高度重视。
　　
　　药物联合选用不当
　　
　　许多临床试验证实，单药只能使有限的患者血压达标。为使降压效果增大而不增加不良反应，大部分患者需要联合用药。HOT、UKPDS证明要严格控制血压，约70%的患者需联合使用≥2种的降压药。血压轻度升高且总体心血管危险较低的患者起始治疗可以选用单药，但初始血压为2～3级高血压或心血管危险高或极高的患者(有亚临床器官损伤、糖尿病、肾病或相关心血管疾病者)，初始治疗即应采用联合用药。小剂量联合用药可使有不同作用机制的药物对降压起到协同作用，同时可以使剂量依赖性的不良反应最小化。但以下几种联合用药需慎重。
　　同类降压药物联合 临床上常见尼莫地平与其他CCB联合应用，尼莫地平选择性扩张脑血管，虽然理论上这种组合没有错误，但仍然是不推荐的。同类降压药物的不同药品不宜联合应用，因为这样联合不仅疗效不互补，不良反应反而增加。当然，也有例外的情况，补钾和排钾利尿剂的联合是合适的，比如小剂量氢氯噻嗪与阿米洛利的联合。
　　β受体阻滞剂+ACEI 可能由于β受体阻滞剂抑制肾素而ACEI有阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的作用，因此，两者无明显协同降压作用。一般情况下，不推荐这种联合用药，但对于高肾素型高血压患者以及合并冠心病、心绞痛、心衰、室上性心律失常的高血压病患者仍可选用。
　　ACEI+ARB 双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），理论上可以带来更强的降压效果，还可能带来更多心脑血管的保护作用。然而ONTARGET研究结果公布，让人期待的双重RAAS阻断的联合治疗方案并没有带来预期的降低心血管事件获益，反而增加了肾脏事件的风险。2009年的加拿大高血压指南指出，除非特殊的需要(如大量蛋白尿的治疗)，否则不应该选用ARB与ACEI的联合方案。
　　β受体阻滞剂+利尿剂 利尿剂激活交感神经使心率增快的作用可被β受体阻滞剂拮抗；同时，利尿剂促进钠排泄、减少血容量的作用可以抵消β受体阻滞剂收缩血管及水钠潴留的作用，因此曾是被推荐的联合用药。但最新研究显示，β受体阻滞剂与利尿剂的合用由于对血脂和血糖代谢均有一定的不良影响，尤其对防治脑血管病的效果不及其他降压药物。我们注意到，2005年中国高血压指南中，β受体阻滞剂与利尿剂的合用仍是被推荐的组合，而在2009年基层版高血压指南中提出这种组合应在必要时应用或慎用。在心衰等特殊情况下，这一组合还是适用的，对于无特殊情况的高血压患者，即使选用，也应尽量用高选择性的β受体阻滞剂与利尿剂的合用。
　　不合理的联合用药还包括影响血压的合并用药及干扰降压药物发挥作用的合并用药，如含麻黄碱和甘草的止咳药，非甾体类的消炎镇痛药，质子泵抑制剂等，除非有强适应证，否则应尽可能避免这些合并用药，如果应用，需注意监测血压，根据血压调整降压药物的种类和剂量。
　　
　　对利尿剂及β受体阻滞剂的认识不足

  
  
       　　
　　受一些荟萃分析或有偏倚的报道影响，许多医生对利尿剂及β受体阻滞剂的应用心存顾虑，不能合理地、充分地使用这两类药物。
　　对利尿剂存在偏见 2009年《新英格兰医学杂志》刊登综述，引文指出噻嗪类利尿剂的应用会影响血脂、血糖，对血脂的影响主要是升高总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇的水平，应用第1年中会升高5%～7%；而且与其他类型降压药相比，噻嗪类利尿剂在长期治疗中可使新发糖尿病增加3%～4%。由此，许多医生对利尿剂的应用产生了顾虑，特别是合并糖尿病的高血压患者。其实，包括ALLHAT研究在内的许多大型临床试验已证实利尿剂在降压和减少心血管风险方面具有长期获益的效果，而且氢氯噻嗪与氯噻酮以及吲哒帕胺之间存在明显不同。HYVET研究应用吲哒帕胺获得较好的临床预后，与RAS阻断剂合用也会部分抵消噻嗪类利尿剂的不良反应。在治疗中假如能恰当的注意、合理的选择、监测不良反应，那么以利尿剂为基础的治疗方案可极大地提高血压达标率，尤其在顽固性高血压治疗中的作用是不可替代的。此外，噻嗪类利尿剂的费用及效益比具有廉价有效的优势，尤其适合我国的国情，使用小剂量利尿剂是安全有效可行的；糖尿病患者不建议以噻嗪类利尿剂作为单药初始治疗，但如二联用药血压仍不能达标的情况下，除非有禁忌证，否则都应该加用利尿剂治疗。
　　β受体阻滞剂有争议 β受体阻滞剂循证医学证据结果不统一。两项大规模研究LIFE 和 ASCOT结果为阴性；而其他研究，如HAPPHY、IPPPSH、STOP 2，INVEST、UKPDS结果为阳性。一项荟萃分析的结果并非对其不利，认为β受体阻滞剂虽然能够降低血压，但不能降低死亡率或主要心血管事件，疗效与安慰剂相似，或不如其他降压药，但荟萃分析有选择地收集分析资料，结论不很可靠，纳入的研究大多采用的是阿替洛尔，阿替洛尔疗效不佳的结论不能简单类推至其他β受体阻滞剂。欧洲高血压指南虽然认为β受体阻滞剂作为降压药物使用时，特别是与其他种类降压药物联合治疗时，获益方面有一定局限性，但其在冠心病、慢性心力衰竭以及心律失常的治疗中仍具有优势，所以仍应将β受体阻滞剂作为高血压的一线药物。目前认为，β受体阻滞剂对合并以下情况的高血压患者具有不可替代的地位：快速性心律失常(窦性心动过速、房颤)；冠心病(心绞痛、心梗后)；慢性心衰；交感神经活性增高，如伴焦虑、紧张；围手术期高血压；高循环动力状态，如甲亢。应选用无内在拟交感活性、 β1受体选择性较高或兼有α受体阻滞扩血管作用的β受体阻滞剂。
　　
　　不合理的药物剂量或重复用药
　　
　　出于种种原因，许多降压药物的国产仿制品剂量偏低，比如替米沙坦40 mg，厄贝沙坦75mg，坎地沙坦4 mg，等等。根据发表的数据，ARB在这些剂量之上，降压作用仍与剂量相关，比如坎地沙坦4 mg/日，舒张压下降4 mm Hg；8 mg/日，舒张压下降6 mm Hg；16 mg/日，舒张压下降8 mm Hg。厄贝沙坦75 mg/日，舒张压下降4 mm Hg；150 mg/日，舒张压下降5.2 mm Hg；300 mg/日，舒张压下降6.2 mm Hg。替米沙坦40 mg有效率46.3%，80 mg有效率79.3%。此外，近10年来的临床研究提示，ARB对心血管的保护作用只有在足够剂量才能展现优势，更好地发挥降低心血管风险的作用，比如：VALUE试验中缬沙坦的设计剂量是160 mg/日，为常规剂量的1倍，VALIANT和Val-HeFT试验中缬沙坦的设计剂量都是320 mg/日， PRIME试验中厄贝沙坦的剂量是300 mg/日，CHARM试验中坎地沙坦平均剂量达到24 mg/日。
　　 因此，为使患者的血压达标，以及提供更有效的靶器官保护作用，降压药物的国产仿制品往往需要加倍翻量，才是合理的药物剂量。
　　有时患者使用单片复方制剂时，医患之间没有很好沟通，使医生没有及时了解单片复方制剂的信息，有可能会造成患者在使用复方制剂的同时，不合理地加用其中的组分药物。比如在使用含噻嗪类利尿剂的复方制剂基础上进一步加用噻嗪类利尿剂，有可能因使用较大剂量的噻嗪类利尿剂出现较严重的不良反应。
　　
　　忽视血压变化
　　
　　所有的高血压诊治指南都支持有效降压可以降低血压相关性心血管风险，但常常忽略了有潜在意义的其他血压测量指标，如血压的变异性。血压在24小时内呈持续、稳定地达标才有可能有效地预防靶器官损害，达到预防心血管事件的目的，如降压治疗不能平稳控制血压，造成血压大幅度的波动，对于改善预后不仅无效，而且还可能有害，因此提倡采用长效降压制剂。通常，推荐在早上或上午服用长效降压制剂1次。临床上，常见患者早上1次服用多种、足量长效降压制剂的情况，但许多患者仍然会出现晨间或夜间血压未被控制达标的现象。对于这些病人，应该完善24小时动态血压监测，根据动态血压的结果，灵活调整服药时间，可将部分降压药物改在下午服用。此外，高血压病人不宜在晚间或睡前服用降压药的传统观点也应改变，特别是对于夜间高血压及单纯夜间高血压的发现，服药时间如何调整尚待新的研究结果。
　　此外，由于长效降压制剂大多价格昂贵，我国的国情实际是许多高血压患者正接受中效甚至是短效的药物治疗，如尼群地平、卡托普利等，根据患者的经济承受能力选择这些药物治疗是恰当的，但必须注意给药次数，使用这些中短效降压药物每日至少服药2~3次，每日单次给药肯定是不合理的，因为无法做到24小时平稳降压，而且很可能会加大血压变异性。
　　
　　降压速度操之过急
　　
　　高血压患者往往喜欢快速控制血压，有时用药仅1周甚至仅仅2~3天，血压虽有下降但未能达标，患者就会埋怨药物疗效差，缺乏经验的医生会在患者初诊时，开具多种降压药物大剂量联合应用或在患者再就诊时，根据患者的主诉，频繁地给患者换药、加药。事实上，除非是某些高血压急症(血压突然升高伴严重的症状，或由于血压急剧的显著升高导致了靶器官损害的发生)才需要快速降压，而大多数情况下，降压没必要非常快，平稳和缓的降压是管理血压的最佳方式。血压非常快速地下降，常会发生明显的不良反应，如无力、疲惫和头晕，不仅影响患者的依从性，而且缺血事件的发生率显著升高，容易引发心脏病和脑卒中，尤其是老年患者，比较和缓的降低血压可以避免体位性低血压、跌倒等不良反应以及缺血性心脑血管事件的发生。
　　降压药物的应用宜从小剂量开始，观察长效降压药物的最大疗效量需要2~4周的时间，不能因为2~3天内血压无显著降低就否定药物的疗效。可以根据患者的血压变化情况，逐渐确定药物的剂量，在几周或2~3个月内将血压控制达标。
　　
　　忽略其他危险因素
　　
　　患者在接受降压治疗的同时也要充分考虑是否合并其他危险因素，如高血脂、高血糖、高尿酸等；同时也要考虑是否已有并发症出现，如心肾功能不全等。要综合分析病情，从多个途径降低高血压患者的总体心血管风险，不能只单纯考虑降压。并注意调整生活方式，降低食盐摄取量、增加高钾和高钙饮食、适当运动、注意减肥和保持良好情绪等。
　　总之，我们必须真正掌握各类降压药物的适应证、禁忌证及降压作用的特性，并全面了解每位高血压患者的血压变化规律、合并症及并发症的情况等，才能优化制定个体化的降压治疗方案，最大限度地避免不合理用药。