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【中图分类号】R415 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)06-0299-02
/6/view-1145794.htm
既往认为机体内存在一种抑制性T细胞（Ts细胞），分泌抑制性细胞因子，抑制T细胞功能，调控机体的免疫平衡，但未能成功分离此类细胞。最近在人和小鼠体内都发现CD4+CD25+T细胞亚群具有显著的免疫抑制作用，可通过不同途径作用于多种靶细胞，从而对机体免疫应答进行精细的负调节，并称之为调节性T细胞（Treg细胞）[1]。已证实Treg细胞参与了过敏、传染性病原体、恶性病的发病过程的免疫调节，本文就Treg细胞参与几种肺部慢性疾病的发病过程作一综述。
1 Treg细胞的表型的发现
以前就有学者认为机体内存在一种具有负向调节功能的细胞，称为抑制性T细胞（Ts细胞），通过分泌抑制性细胞因子发挥免疫抑制功能,但未能成功分离出此类细胞。1995年, Sakaguchi等[1]发现在正常人和小鼠外周血及脾脏组织的CD4+T细胞中有一亚群持续高表达CD25分子(IL-2受体a链)的亚群,去除该类胞可诱导各种自身免疫性疾病的发生,据此表明该群细胞是一类重要的免疫调节细胞,将此类细胞命名为CD4+CD25+Treg细胞。
Foxp3是近年发现的一个转录因子，是目前CD4＋CD25＋Treg最敏感的标记，属于forkhead/winged-helix转录因子家族的新成员，该蛋白的表达对CD4＋CD25＋Treg发育成熟和发挥抑制功能均具有重要作用。Foxp3基因高表达于CD4+T细胞群,组成性表达于机体的CD4+CD25+Treg细胞,介导CD4+CD25+T细胞在胸腺的发育、外周表达及功能维持。在人类，Treg细胞有一内含子保守区去甲基化对其功能具有严格的特异性，这个基因区域在Treg细胞中去甲基化，而在其它T细胞甚至于在TCR活化后仍完全甲基化，FOXP3相对保守的非编码区（CNS1-3）决定了Treg细胞的增殖、种类、稳定性，其中CNS2调控着FOXP3的有效表达，因此认为FOXP3基因去甲基化是Treg细胞最可靠的指标[2]。
Treg细胞不断经受依赖CD28抗原刺激，会下调CD127的表达，或者可能是FOXP3控制了CD127的表达，IL-7受体(CD127)在Treg低表达,与Foxp3表达呈负相关。因此借助CD127可以识别CD4+CD25+Treg细胞与活化的T细胞，只有低表达CD127的CD4+CD25+T细胞才是真正的调节性T细胞[3]。
2 Treg细胞来源和免疫调节机制
目前关于Treg细胞的来源仍不十分明确，但主要有两条途径:①CD4+T细胞前体在胸腺内经由阳性选择自然产生,称为自然性Treg细胞(nTreg);②外周成熟CD4+CD25- T细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化为具有Treg细胞功能特征的细胞亚群，称为诱导的Treg细胞(iTreg)，此亚群又包括Trl和Th3细胞。最新研究发现,根据人胸腺、扁桃体、淋巴结和外周血中FOXP3+Treg细胞表面是否表达ICOS分子,可以将其分成FOXP3+ICOS+Treg和FOXP3+ICOS-Treg两种细胞亚型。FOXP3+ICOS+Treg细胞通过IL-10、TGF-β抑制CD4+T细胞增殖,而FOXP3+ICOS-Treg细胞仅通过TGF-β来发挥功能[4]。
CD4+CD25+Treg虽然不产生IL-2,但却高表达CD25分子(IL-2Rα链),能够与效应细胞竞争性结合IL-2, 降低靶细胞对IL-2的反应性，并减少INF-γ、IL-2、TNF-α等细胞因子的产量，使Th1效应细胞无法得到生长信号而不能增殖。IL-2是效应T细胞早期产生的细胞因子，因此可能是激活Treg细胞产生抑制效应的关键细胞因子[5]；在胸腺内发育成熟后成为nTreg细胞, 抑制效能强，组成性表达CD25,细胞毒性淋巴抗原-4（CTLA-4）和糖皮质素诱发型肿瘤坏死因子受体（GITR）,它们主要是通过细胞接触机制发挥重要的生物学功能，与Ts细胞具有众多类似的功能特征。而iTreg细胞的抑制效能弱，Trl和Th3细胞都不表达CD25和Foxp3，但却对TCR的刺激高度敏感，分别主要是通过分泌IL-10和TGF-β发挥调节功能[6,7]；调节性T细胞也可影响其他T细胞和抗原提呈细胞(APC)的活性,导致细胞因子产生和分泌的抑制,减少共刺激分子和黏附分子的表达,抑制增生,介导无能,在某些情况下通过促进细胞死亡来清除活化免疫细胞[8]。
3 与慢性肺部疾病的关系
3．1 支气管哮喘:支气管哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症。Treg细胞能够影响Th1、Th2细胞的扩增和细胞因子的的产量，在哮喘免疫调节方面起重要作用。Tr1细胞能分泌细胞因子IL-10，IL-10能够抑制效应T细胞活化细胞因子的产生，抗IL-10单抗能消除过敏症状并能减少IgE产生,对抑制过敏反应起重要作用。最近研究发现，哮喘患者吸入氟替卡松后，痰中CD4+CD25+CTLA+T细胞增加，痰中IL-10水平显著增加，嗜酸粒细胞减少，与气道炎症和高反应性改善程度相一致，因此认为CTLA+CD4+CD25+T细胞参与了哮喘病的调节[9]。由此可见，Treg细胞参与了哮喘发病过程的调节。
3．2 肺结核病:nTreg细胞控制抗感染免疫应答,其生理意义可以防止引起组织破坏的病理性免疫应答发生，但这种作用也是结核菌能长期存在难以清除的重要因素。Garg等[10]研究指出,结核分枝杆菌通过其组成部分阿拉伯脂多糖以及PBE2途径诱导CD4+CD25+Treg细胞表达上调，CD4+CD25+Treg细胞以不依赖IL-10和TGF-β抑制抗原特异性CD4+Th1反应。有研究发现，患者组与正常组相比Treg细胞明显增加，并在1个月化疗后外周Treg水平较治疗前明显下降[11]。在对慢性纤维空洞耐药性结核患者的研究发现外周血CD4+CD25high和CD4+CD25+FOXP3+细胞比例术后1个月比正常组明显增高，而CD4+CD25-T细胞比例明显降低，因此认为耐药结核菌诱导Treg细胞的分化[12]。此外,在动物模型中，用强毒力结核分枝杆菌株HN878感染小鼠,早期的Th1细胞反应迅速被下调,并伴随出现CD4+CD25+FoxP3+CD223+IL-10+Treg细胞升高[13]。由此可见，结核杆菌诱导了Treg细胞分化，同时也可能增强了Treg细胞免疫抑制功能，从而抑制了机体的保护性免疫反应，有利于结核杆菌的扩散。
3．3 肺癌:Treg细胞被认为与多种肿瘤的免疫抑制状态有关,Treg细胞在慢性免疫应答中可以限制自身免疫造成的组织损伤 ,但却给肿瘤逃避机体的免疫创造了条件。有研究发现，阻断GITR和TGF-β可以部分地取消Treg细胞抑制CIK细胞抗肿瘤活性， TGF-β和GITR可能是Treg细胞发挥抑制功能的分子[14]。Meloni等[15]分离肺癌患者外周血中CD4+CD25+Treg细胞进行体外培养，在上清液中检测到大量Il-10，同时发现CD4+CD25+Treg细胞能够明显抑制CD4+CD25-、CD8+T细胞分泌IFN-γ，从而抑制了机体的保护性细胞免疫反应。同时Treg细胞容易被趋化到肿瘤组织并在肿瘤局部富集，从而使机体对肿瘤处于无应答状态[16]。因此可见，Treg细胞使机体处于免疫无能状态，从而参与了肿瘤的免疫逃避过程，有利于肿瘤生长。
4 展望
Treg细胞参与了机体的免疫调节，维持机体的正常免疫平衡，使机体不至于产生自身免疫。但在某些抗原存在的情况下，Treg细胞功能和数量长期发性变化，不能产生对机体有利的免疫调节。过弱就会易发生自身免疫，过强就会导致机体免疫力下降，都会对机体不利。慢性肺部疾病如哮喘、肺结核、肺癌等，在治疗上药物和手术都很难治愈，因为它们发病因素复杂，除了外在的因素外还存在自身免疫失衡等原因。Treg细胞是唯一目前发现的具有免疫调节的细胞，调节机体的免疫平衡，因此Treg细胞的研究将有利于了解肺部慢性疾病的免疫调节机制，并给疾病的生物学治疗提供了新的途径和方法。
参考文献
[1] Sakaguchi S, Sakaguchi N,Asano M.et al. immunologic self-tolerance maintained by actived T cells expressing Il-2 receptor alpha-chains(CD25).breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various auto-immune diseases [J] J immunol.1995,155:1151-1164
[2] Zheng Y, Josefowicz S, Chaudhry A, et al. Role of conserved non-coding DNA element sin the Foxp3 genein regulatory T-cell fate. Nature 2010;463:808-812.
[3] Seddiki N, Santner-Nanan B, Martinson J,et al. Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T cells[J] J Exp Med, 2006, 203: 1693-1700
[4] Ito T, Hanabuchi S,Wang YH，et al.Two functional subsets of FOXP3+ regulatory T cells in human thymus and periphery[J].Immunity,2008;28:870-880
[5] Tang Q, Adams JY, Tooley AJ et al. Visualizing regulatory T cell control of autoimmune responses in nonobese diabetic mice. Nat. Immunol. 2006. 7:83-92
[6] Read S ,Greenwald R,Izcue A, et al Blockade of CTLA-4 on CD4+CD25+regulatoryT cells abrogates their function in vivo[J]. J Immunol 2006, 177(7): 4376-4383
[7] Carrier Y,Yuan J,Weiner H,et al. Th3 cells in peripheral tolerance. II. TGF-beta-transgenic Th3 cells rescue IL-2-deficient mice from autoimmunity [J].J Immunol，2007，178(1):172一178
[8] Yong Z,Chang L,Meiy X, et al Role and mechanisms of CD4+CD25+regulatory T cells in the induction and maintenance of transplantation tolerance[ J]. Transpl Immunol 2007, 17(2): 120-129
[9] Kawayama T, Kinoshita T, Imaoka H, et al Effects of inhaled fluticasone propionate on CTLA-4-positive CD4+CD25+ cells in induced sputum in mild asthmatics Respirology 2008 ;13(7):1000-1007
[10] Garg A,Barnes PF,Roy S,et al.Mannose-capped lipoarabinomannan and prostaglandin E2-dependent expansion of regulatory T cells in human Mycobacterium tuberculosis infection[J].Eur J Immunol,2008,38(2):459-469
[11] He XY, Xiao L, Chen HB et al.T regulatory cells and Th1/Th2 cytokines in peripheral blood from tuberculosis patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:643-650
[11] Zheng Y, Rudensky AY. Rudensky, Foxp3 in control of the regulatory T cell lineage, Nat.Immunol. 2007 8:457-462
[12] Wu YE, Peng WG, Cai YM Decrease in CD4+ CD25+ FoxP3+Treg cells after pulmonary resection in thetreatment of cavity multidrug-resistant tuberculosis Int J Infect Dis Epub 2010 14(9): 815-822
[12] Josefowicz S.Z, Rudensky A. Control of Regulatory T cell lineage commitment and maintenance.[J].J .Immunity 2009 30:616-625
[13] Ordway D,Henao-Tamayo M,Harton M,et al.The hypervirulent mycobacterium tuberculosisstrain HN878 induces a potentTH1 response followed by rapid down-regulation[J].J Immunol,2007,179(1):522-531
[14] Li H, Yu JP, Cao S,,et al CD4+CD25+ Regulatory T Cells Decreased the Antitumor Activity of Cytokine-Induced Killer(CIK) Cells of Lung Cancer Patients J Clin Immunol. 2007 May;27(3):317-26
[15] Meloni F,Morosini M,Solari N,et al.Foxp3 Expressing CD4+CD25+ and CD8+CD28- T regulatory cells in the peripheral blood of patients with lung cancer and pleural mesothelioma.Human Immunology,2006,67:1-12
[16] Granville CA, Memmott RM, Balogh A, et al. A central role fo Foxp3+ regulatory T cells in K-Ras-driven lung tumorigenesis [J ] PLoS One ,2009,4(3):5061
作者单位：244100 铜陵市第二人民医院 |
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发表于 2018-8-15 17:04:36