摘 要：?樘教掷刍?运动对肥胖机体内脏脂肪组织慢性炎症的影响及其机制，将8周龄SD雄性大鼠高脂膳食诱导肥胖，成模大鼠随机分为高脂安静组（B）、普食安静组（C）、持续运动组（D）、中强度累积运动组（E）和高强度累积运动组（F），每组8只，运动组大鼠喂以普食，设正常体质量普食安静组（A，6只）。运动组进行8周跑台训练（0?，5 d/周）。D组跑速20 m/min （1～4周）和25 m/min（5～8周），60 min/次，1次/d。E组跑速与D组相同，12 min/次，5次/d，间歇60 min；F组跑速40 m/min（1～4周）和42 m/min（5～8周），6 min/次，5次/d，间歇60 min。各运动组跑动总距离相等。肥胖成模时和末次训练后48 h，检测体脂百分数、血脂、脂肪组织炎症指标和巨噬细胞M1及M2表型。结果：（1）肥胖大鼠呈现血脂紊乱，内脏脂肪组织巨噬细胞M1表型和M2表型极化失衡并呈慢性炎症状态。（2） 8周运动干预，3种方案均可控重减脂，改善血脂紊乱和内脏脂肪巨噬细胞极化失衡，缓解慢性炎症状态。（3）对肥胖大鼠控重减脂效果由强至弱为：持续运动、高强度累积运动、中强度累积运动。（4）对肥胖大鼠脂肪组织巨噬细胞极化的调节效应由强至弱为：中强度累积运动、持续运动、高强度累积运动。结果说明规律的累积运动可有效降低肥胖机体的体脂、改善血脂代谢、降低脂肪组织慢性炎症水平，其机制可能与调节内脏脂肪组织巨噬细胞极化有关。累积运动利于打破久坐生活方式，其与持续运动结合可能对健康干预的效果更全面。
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关 键 词：运动医学；肥胖；累积运动；巨噬细胞极化；大鼠
中图分类号：G804.5 文献标志码：A 文章编号：1006-7116（2018）02-0135-10
Effects of accumulated exercise on the polarization of macrophages in
visceral adipose tissue of obese rats
FAN Jin-qin1，2，ZHANG Li-mei1，ZHANG Ya-song1，ZHANG Yu-li1，
SHUAI Xiang-yu1，ZHANG Long3，WANG Song-tao1
（1.School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China；
2.School of Physical Education，Shaoguan University，Shaoguan 512005，China；
3.School of Physical Education，Liupanshui Normal University，Liupanshui 553004，China）
Abstract： In order to probe into the effects of accumulated exercise on the chronic inflammation of visceral adipose tissue of obese rats and the affecting mechanism， the authors randomly divided 8-week old male SD rats， which were obesity induced with high fat diet and model established， into a high fat diet control group （B）， an ordinary diet control group （C）， a continuous exercise group （D）， a medium intensity accumulated exercise group （E） ， and a high intensity accumulated exercise group （F）， each of which contains 8 rats， fed the rats in the exercise groups with ordinary diet， and set a normal body mass ordinary diet control group （A）， which contains 6 rats. The exercise groups carried out 8-week treadmill training （0°， 5 d/w）. Group D’s running speeds were 20 m/min （week 1-4） and 25 m/min （week 5-8）， 60 min/times， 1 times/d. Group E’s running speeds were the same as group D’s， 12 min/times， 5 times/d， interval 60 min； Group F’s running speeds were 40 m/min （week 1-4） and 42 m/min （week 5-8）， 6 min/times， 5 times/d， interval 60 min. All the exercise groups had the same total running distance. The authors measured body fat percentage， blood fat， adipose tissue inflammation index and macrophages M1 and M2 phenotypes at obesity model establishment and 48 h after the last training. Results： 1） the obese rats showed a blood fat disorder， the polarization of macrophages M1 and M2 phenotypes in visceral adipose tissue was unbalanced and showed a chronic inflammation condition； 2） in 8 weeks of exercise intervention， all the 3 plans can control weight， reduce fat， improve blood fat disorder and the unbalance of polarization of macrophages in visceral fat， and relieve the chronic inflammation condition； 3） the effects of weight control and fat reduction on the obese rats from strong to weak were as follows： continuous exercise， high intensity accumulated exercise， medium intensity accumulated exercise； 4） the effects of regulation on the polarization of macrophages in visceral adipose tissue of the obese rats from strong to weak were as follows： medium intensity accumulated exercise， continuous exercise， high intensity accumulated exercise. The results indicate that regular accumulated exercise can effectively reduce an obese body’s fat， improve blood fat metabolism， reduce the level of chronic inflammation of adipose tissue， its mechanism may be related to regulating the polarization of macrophages in visceral adipose tissue. Accumulated exercise is conducive to breaking the sedentary lifestyle， and its combination with continuous exercise may have a more comprehensive effect on health intervention. Key words： sports medicine；obesity；accumulated exercise；polarization of macrophage；rat
心血管疾病（如动脉粥样硬化和高血压）、肿瘤（如结肠癌和乳腺癌）、慢性呼吸系统疾病和2型糖尿病等许多慢性非传染性疾病都被认为是慢性炎症性疾病，而肥胖是慢性炎症的诱发因素。内脏脂肪组织的长期慢性炎症状态是肥胖影响机体健康以及诱发多种慢性病的关键环节[1-2]。而巨噬细胞的经典型激活（M1）和替代型激活（M2）失衡，则是肥胖机体内脏脂肪组织慢性炎症的始发因素[3]。正常饮食下脂肪组织中的巨噬细胞呈M2表型，分泌抗炎性因子和胰岛素敏感因子，减轻组织炎症反应。当肥胖引起脂肪组织微环境改变时，巨噬细胞多呈M1表型，产生促炎性因子并诱导胰岛素抵抗[4-5]。因此，巨噬细胞M1和M2表型间的平衡（巨噬细胞极化）是探讨慢性炎症相关疾病发生机制和愈后效果的重要靶标。研究表明，持续性运动（1 h/d，5 d/周，4周）可降低db/db小鼠附睾脂肪巨噬细胞M1表型并提高M2表型[6]。但其他运动方式（如一天多次的短时运动、大强度间歇运动等）对内脏脂肪组织炎症及巨噬细胞表型的影响尚缺乏充足的研究证据。
久坐是??前影响健康的主要不良生活方式，久坐时间与腰围、脂肪含量、体重均呈独立正相关[7]。研究证实规律的久坐间断相比于一段集中时间的体力活动，能更有效地降低餐后血糖和胰岛素的升高幅度[8]。且将一天中的锻炼分成多次短时间的运动，可能更适合长期静坐和肥胖等体能较差者[9]。这种针对久坐行为打断而提出的一天多次短时间身体活动，被称为累积运动（accumulated exercise）[10-11]。目前累积运动的研究多为流行病学调查，基于内脏脂肪组织巨噬细胞M1和M2表型的极化，对比分析累积运动和持续运动对肥胖机体慢性炎症状态影响的研究尚未见报道。
本研究采用高脂膳食建立肥胖大鼠模型，随后施加8周等机械功（跑动总距离相同）而强度不同的2种累积运动和中强度持续运动，对比分析不同运动方案对肥胖机体内脏脂肪慢性炎症及巨噬细胞极化的影响，为确证累积运动的健康效应，探索和推广有助于打破久坐、更易实施的运动干预方式提供实验证据。
1 材料与方法
1.1 实验动物
8周龄SPF级SD雄性大鼠85只[SCXK（粤）2011-0015；南方医科大学实验动物中心]，体质量240～270 g，分笼饲养，自然光照节律，温度22～25 ℃，湿度40%～55%。
1.2 肥胖大鼠造模
大鼠适应性饲养1周后分为普通膳食对照组（12只）和高脂膳食造模组（73只）。造模组喂以高脂饲料（蔗糖20%、猪油15%、胆固醇1.2%、胆酸钠0.2%、酪蛋白10%、碳酸氢钙0.6%、石粉0.4%、维生素0.4%、基础饲料52.2%（均为质量比）；SCXK（粤）2013-0002；广东省医学实验动物中心），自由摄食饮水；对照组给予维持饲料，自由饮水，摄食量以造模组日均摄食量提供。8周后按照造模组大鼠体质量≥对照组大鼠体质量均值的1.96个标准差判断为营养性肥胖大鼠[12]。从对照组和肥胖大鼠中随机各选6只，双能X线检测体脂成分（ASY 00409，Hologic公司），结合大鼠体质量、Lee’s指数和血脂等综合评价造模效果。
1.3 分组及运动干预
原对照组大鼠作为正常体质量普食安静组（A，6只）。肥胖大鼠随机分为5组：高脂安静组（B，8只）、普食安静组（C，8只）、持续运动组（D，8只）、中强度累积运动组（E，8只）、高强度累积运动组（F，8只）。B组给予高脂饲料，其他各组给予维持饲料。
运动组大鼠跑台适应2周后，进行8周运动干预。坡度0?，周一至周五18：00-23：30，暗环境下训练。依据文献和预实验设定运动强度[13-14]，跑速分别采用10 m/min（45%～50% VO2max）、20和25 m/min（60%～65% VO2max）、40和42 m/min（85%～90% VO2max）。为保证大鼠除运动干预之外其它影响因素的一致性，在累积运动组训练期间，安静各组和持续运动组大鼠置于相同场所，每隔60 min换笼1次，缩小笼具容积来限制大鼠非训练时间段的身体活动。定期对各组大鼠的全日身体活动进行观察记录。每次训练包括准备、主体和整理3个部分，3个部分的总跑动距离在运动各组保持一致。具体运动方案见表1。
1.4 取材和检测
每周日测大鼠空腹体质量和麻醉状态下体长，计算Lee’s指数。Lee’s指数=（体质量（g）×1 000）1/3/体长（cm）][15]。运动干预最后1周，双能X线检测体成分。末次训练后48 h，处死大鼠，腹主动脉取血，分离血清；剥取双侧附睾脂肪，OCT包埋。-80 ℃冰箱保存待用。
1）血脂。
检测血清甘油三酯（TG，GPO-PAP酶法）、总胆固醇（T-CHO，COD-PAP法）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，直接法）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，直接法）。仪器为酶标仪（TECAN infinite P200 PRO），试剂购自南京建成生物工程研究所。
2）脂肪组织炎性因子。
称取50 mg附睾脂肪组织，按1∶9（质量比）加入PBS液制成组织匀浆，取上清液用ELISA法检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素10（IL-10）。试剂购自上海哈灵生物技术有限公司。
3）脂肪组织HE染色及巨噬细胞M1、M2表型标记。
大鼠附睾脂肪组织连续冰冻切片（厚度20 um），每隔5张取1张，每只大鼠连取3张，进行HE染色和免疫组织化学检测。巨噬细胞M1、M2表型标记因子CD32、CD206购自美国Abcam公司。SP Rabbit HRP Kit（DAB）试剂盒购自康为世纪生物科技有限公司。 免疫组织化学染色步骤：4%多聚甲醛（质量比）
30 min，PBS漂洗5 min×3次，0.1%Triton-100（体积比）室温覆盖20 min，PBS漂洗5 min×3次，3%H2O2（质量比）室温覆盖10 min，PBS漂洗5 min×3次，山羊血清室温覆盖15 min，滴加一抗（CD32 1∶250；CD206 1∶3000），湿盒中4 ℃冰箱过夜，室温复温30 min，
30 ℃孵育30 min，PBS漂洗3 min×3次，滴加二抗，30 ℃孵育20 min，PBS漂洗4 min×3次，滴加Streptavidin-HRP，30 ℃孵育20 min，PBS漂洗5 min×3次，DAB显色（CD32：50～90 s；CD206：30～50 s），清水终止显色，苏木精2 min，水洗30 s，1%盐酸酒精（体积比）3～5 s，水洗10 s，温水返蓝10 min，70%乙醇（体积比）30 s，90%乙醇（体积比）30 s，无水乙醇（Ⅰ） 1 min，无水乙醇（Ⅱ） 1 min，环保型透明液（Ⅰ） 2 min，环保型透明液（Ⅱ） 2 min，环保型透明液（Ⅲ） 2 min，晾干，封片。
采用OLYMPUS BX51显微镜和Motic Images Plus 2.0软件摄片和分析，每??切片选5个视野（200×）。通过HE染色观察脂肪细胞形态及炎性细胞浸润情况，进行脂肪细胞计数、脂肪细胞直径测量以及炎性评分。炎性评分标准：0分，无炎性细胞浸润；1分，散在炎性细胞浸润；2分，密集炎性细胞浸润；3分，炎性细胞围绕在坏死脂肪细胞周围呈花冠状结构。定量分析阳性表达面积，得出积分光密度（IOD）和阳性表达面积（Area），通过Density=IOD/Area计算平均光密度（OD?um-2）。
1.5 数据统计
用PASW Statistics 18.0软件进行数据统计，所有结果用 ±s表示。用独立样本T检验判定造模效果；运动干预后各组的均数比较采用单因素方差分析，当方差齐时用LSD复选项进行多重比较；当方差不齐时采用Tamhane’s T2复选项。差异显著性水平为PES≥0.50为中等效应，0.50>ES≥0.20为小效应。
2 结果及分析
2.1 肥胖大鼠造模结果
以造模组体质量≥对照组体质量均值的1.96个标准差判断营养性肥胖大鼠[12]，有47只大鼠达到标准，造模成功率为64.4%。随机选取对照组及肥胖大鼠各6只检测体成分和血脂。结果显示（见表2），肥胖组大鼠的体质量（P0.80），其差异具有非常显著统计学意义，提示肥胖大鼠内脏脂肪组织巨噬细胞M1和M2表型极化失衡。
2.3 运动对肥胖大鼠体成分和血脂的影响
观察表5和表6数据。运动各组与C组比较：运动各组的体质量、Lee’s指数、体脂百分数、TG、LDL-C、HDL-C均有所改善，T-CHO变化不显著。其中E组的HDL-C增加不显著（P≥0.05，ES=0.03），F组的HDL-C升高具有小效应（P≥0.05，ES=0.37），提示3种运动方案均可降低肥胖大鼠的体质量和体脂百分数，并改善血脂紊乱状态，但中强度累积运动对HDL-C的影响不显著。E组、F组与D组比较：E组的Lee’s指数（P≥0.05，ES=0.45）、体脂百分数（P0.80）、TG（P （P≥0.05，ES=0.46）、TG（P≥0.05，ES=0.45）、T-CHO
（P≥0.05，ES=0.27）和LDL-C（P0.80），脂肪细胞直径降低（P0.50），炎性评分下降：（D组：P0.80），提示肥胖大鼠?仍嘀?肪组织慢性炎症状态持续存在。肥胖大鼠改为正常膳食8周后，C组脂肪组织的上述细胞因子及其比值仍高于A组（P0.50），说明8周正常膳食难以逆转肥胖大鼠内脏脂肪组织的慢性炎症状态。运动各组与C组比较：各组的TNF-α水平和TNF-α与IL-10比值均降低，而IL-10水平则升高（P0.80），这些差异具有显著统计学意义，提示3种运动方案均可改善肥胖大鼠内脏脂肪组织的促炎-抗炎细胞因子平衡。E组、F组与D组比较：E组和F组的TNF-α水平（均P0.80）、TNF-α与IL-10比值（P0.80）均高于D组，而E组IL-10水平（P0.05，ES=0.35）和IL-10水平（P0.80），提示巨噬细胞极化失衡状态持续存在；肥胖组大鼠改为正常膳食8周（C组）后，其M1与M2比值仍高于A组（P0.80），这些差异具有显著性统计学意义，提示3种运动方案可减少肥胖大鼠内脏脂肪组织巨噬细胞的M1表型而增多M2表型，纠正其失衡状态。E组、F组与D组比较：E组的CD32阳性表达（P理学协会自1994年开始推行使用的统计方法，至今已有近2 000多篇文献使用ES值进行数据统计分析，包括心理学、遗传学、生物学等学科，主要用于区别两组数据之间的差异有效程度。在论文中同时使用P值和ES值，主要是考虑目前P值的科学性和准确性受到学界质疑，提出单一依赖P值可能会丢失或掩盖部分数据的统计学差异，故在使用P值的基础上，同时使用ES值，以减少有意义数据的丢失。 3.1 肥胖大鼠模型效果评价
与对照组比较，肥胖大鼠体脂含量增多，血脂代谢紊乱，内脏脂肪组织细胞肥大，炎性细胞聚集，促炎性的M1表型巨噬细胞表达增多而抗炎性的M2表型减少，巨噬细胞极化失衡。这与之前的研究相一致[5-6，16]，证实肥胖机体存在内脏脂肪组织的慢性炎症状态。
3.2 运动对大鼠体成分和血脂的影响
先前研究指出，持续运动可有效控制大鼠的体质量增长，改善体脂和血脂紊乱状态。本研究结果证实累积运动也具有相似的健康效应[6，16]。运动各组间比较的结果显示，持续运动对肥胖大鼠体成分和血脂的影响效果最佳，其后依次为高强度累积运动和中强度累积运动。有研究指出，进行大强度短时间训练，其运动后过量氧耗较中低强度有氧运动更高，在这期间机体的代谢以脂质氧化为主，利于身体脂肪尤其是腹部脂肪的减少[17]。本研究结果呈现的高强度累积运动对体质量、体脂百分数和Lee’s指数的影响优于中强度累积运动，也为以上观点提供了实验佐证。但累积运动对体脂含量的影响整体弱于持续运动，与既往研究存在一定差异。如Ando等[8]研究发现，断续性体力活动较连续性体力活动具有更高的脂肪氧化，多个只有5 min的运动（间隔30 min）比长时间的运动更能提高脂肪的利用率。杨敏丽等[18]的研究也发现，间断运动（游泳，30 min/次、间隔4 h、3次/d、5 d/周、持续8周）在减少高脂饮食和久坐状态引起的肥胖和脂肪肝等不良反应方面较连续运动更有效。这些研究结果的差异可能与干预期间的饮食、运动强度、运动持续时间、间隔时间等的不同有关，这些因素对运动中与运动后能量消耗总量及其底物利用的影响尚需进一步的探究。如本研究中能对大鼠进行24 h的能量代谢动态监测，尤其是运动间歇期的能量代谢水平测量，可能有助于阐明上述差异存在的原因。
3.3 运动对大鼠内脏脂肪组织慢性炎症反应的影响
TNF-α是炎症反应的原始递质[19]，IL-10可抑制TNF-α介导的胰岛素抵抗[5]，TNF-α与IL-10比值可作为衡量炎症反应强弱的重要指标[20]。本研究发现，8周不同方案的运动均可降低肥胖大鼠内脏脂肪组织的TNF-α水平，升高IL-10水平，使TNF-α与IL-10比值下降，说明运动组大鼠内脏脂肪组织慢性炎症状态改善。而持续运动组的研究发现与Kawanishi[21]、Lira[22]的研究结果一致，可提供相互支持。综合分析各组大鼠内脏脂肪组织的形态变化和炎性因子的表达结果，结果显示等运动量的累积运动和持续运动均可改善肥胖机体的内脏脂肪组织炎症状况，影响效果为中强度累积运动最强，持续运动和高强度累积运动次之。
3.4 运动对大鼠内脏脂肪组织巨噬细胞极化的影响
内脏脂肪组织中巨噬细胞M1表型和M2表型的极化失衡是肥胖性慢性炎症的始发因素[3]。本研究选用CD32和CD206作为巨噬细胞M1表型和M2表型标记[23]，结合附睾脂肪组织TNF-α和IL-10水平、HE染色切片炎性评分，以巨噬细胞极化为核心，探讨3种运动方案对肥胖大鼠内脏脂肪组织慢性炎症的影响及其可能机制。
Lim等[24]发现，食源性肥胖时巨噬细胞由M2表型向M1表型转化，当巨噬细胞由M1表型向M2表型转化时，可降低脂肪组织炎症状况。贺强等[6]研究证实，持续4周的游泳运动（1h/d、5 d/周）可有效降低 db/db小鼠附睾脂肪巨噬细胞M1表型而提高M2表型，降低脂肪组织炎症水平。Kawanishi等[21]对C57BL/6小鼠进行高脂喂养和16周跑台训练（12-20 m/min，60 min/d）发现运动能显著抑制高脂膳食引起的脂肪组织TNF-α表达，抑制脂肪组织巨噬细胞浸润，诱发巨噬细胞M1表型向M2转换。上述研究结果与本研究中的持续运动干预效果一致，而本研究还证实2种不同强度的累积运动也可取得类似的效果，但效果大小存在差别，中强度累积运动纠正巨噬细胞极化失衡和改善脂肪组织慢性炎症的作用优于高强度累积运动。这可能与中强度累积运动缩小内脏脂肪细胞体积的作用最强有关。此外，脂肪组织中绝大多数的TNF-α来自该组织中的巨噬细胞[20]，而中强度累积运动降低TNF-α的作用好于高强度累积运动，其M1表型巨噬细胞的阳性表达同样更低，这也为上述论点提供了佐证。
但从纠正肥胖机体整体脂代谢的作用来看，持续运动最强，高强度累积运动次之，与中强度累积运动呈现的纠正内脏脂肪组织慢性炎症作用最强存在差异。运动既可通过增强代谢功能和能量消耗，降低体脂和血脂含量，也可通?^应激反应影响机体的免疫机能，两者综合改善内脏脂肪组织的慢性炎症状态。在大鼠跑台运动干预过程中，既有运动本身的生理刺激，也有心理应激。相比另外2种运动方式，中强度累积运动的强度低、持续时间短，对大鼠的应激刺激最温和，可能这是其改善内脏脂肪慢性炎症作用最好的原因。且有研究证实，运动的抗炎作用在很大程度上与运动对脂肪和体质量的改变无关[25]。但代谢和炎症之间应是高度相互影响的整体，两者间的动态平衡需要代谢内稳态和免疫之间的最佳生理功能搭配[26]。
4 结论和建议
规律性的持续运动和累积运动（一天中的多次短时运动）均可减少体脂，改善血脂代谢紊乱，下调内脏脂肪组织促炎因子，降低内脏脂肪组织的慢性炎症，其机制可能与改善肥胖机体内脏脂肪组织巨噬细胞M1表型和M2表型的极化失衡有关。其中，在控重减脂方面，持续运动的效果最好，其次为高强度累积运动；在改善内脏脂肪巨噬细胞极化失衡方面，中强度累积运动的效果最优。
累积运动具有运动时间短、易执行、不易疲劳等特点，易被健身者接受和坚持，通过增加累积运动的强度，可达到与持续运动相似的控重减脂效果。对于工作或休闲时习惯久坐的人群，可有意识地进行久坐间断，坚持用累积运动的方式进行锻炼。而累积运动和持续运动相结合可能对健康干预的效果更全面。 [18] ?蠲衾觯?李云川，张忍发. 连续和间断运动对高脂饮食大鼠肥胖和脂肪肝作用效果的比较[J]. 南方医科大学学报，2013，33（1）：61-65.
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发表于 2018-8-15 13:38:35