2018致癌?马兜铃酸争议再起

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　　近日，美国《科学转化医学》杂志刊发了一篇论文，认为马兜铃酸会导致肝癌。文中称，中国台湾地区78%的肝癌以及大陆47%的肝癌，可能与它有关。此消息一出，立刻引起广泛关注和激烈争论。马兜铃酸真的是亚洲地区肝癌高发的罪魁祸首吗？那些含有马兜铃酸成分的中药、中成药，吃了会不会导致肝癌？本期特别策划，我们聚焦马兜铃酸毒性之争――
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　　这篇题为《台湾及更广亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》的论文，其研究人员来自新加坡和中国台湾。杂志编辑以“一种草药的黑暗面”为题推荐这项研究。
　　基于对全世界共计1400多个肝癌样本的分析，研究人员认为马兜铃酸与肝癌之间存在“决定性关联”。他们指出，含马兜铃酸的草药在亚洲尤其是中国台湾被广泛使用，但并没有直接说马兜铃酸是当地肝癌高发的原因。论文第一作者、杜克-新加坡国立大学医学院的?S伟添说：“虽然我们已经知道马兜铃酸会导致肾衰竭和上尿路癌症，是一种危险物质，但我们一点不知道在肝癌中马兜铃酸暴露是如此普遍。”至于摄入马兜铃酸与患肝癌之间究竟有无因果关系，黄伟添解释，这个问题可以分为两个部分：一是马兜铃酸造成基因突变的吗？二是这些基因突变致癌风险有多大？他们现在“99%肯定”是马兜铃酸造成突变，而这些突变更准确地说只是致癌风险因素，不同程度的马兜铃酸暴露怎样增加肝癌风险尚需进一步研究。
　　马兜铃酸的“黑历史”
　　马兜铃酸天然存在于马兜铃、细辛、青木香、广防己、关木通、寻骨风、天仙藤和朱砂莲等马兜铃科植物中，这些中药一般用来祛风湿、止痛、消炎等。历史上马兜铃酸曾多次引起争议。上世纪90年代，比利时研究发现含有马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾损害。2003年，中国多家媒体报道龙胆泻肝丸中的关木通成分含马兜铃酸导致肾病，当年中国国家食品药品监督管理局取消了关木通药用标准。进行本次研究的新加坡小组2013年曾在美国《科学转化医学》报告，马兜铃酸导致的基因突变数量多于烟草、紫外线等其他致癌物，首次证实马兜铃酸与肝癌之间的相关性。
　　2003年，世界卫生组织下属的国际癌症研究中心将马兜铃酸列为“一类致癌物”。查询发现，欧盟以及新加坡等地在2001年到2005年间开始禁止使用含马兜铃酸的中草药。美国食品和药物管理局也曾于2001年发出警告信，要求消费者停止使用任何含马兜铃酸的植物产品。美国斯隆-凯特林癌症研究所分子诊断服务负责人马克?拉达尼一直关注马兜铃酸，“尽管关于这一发现还有更多问题需要回答，比如多大量的马兜铃酸暴露足以引起肝癌以及暴露患者有多大比例会出现肝癌，现在就暂停使用已知含马兜铃酸的传统药物并通过恰当的质量控制程序确保它不污染传统药物是谨慎之举。”“（马兜铃酸的）风险太高了，而益处最多只能说并不清楚。”
　　马兜铃酸致肝癌证据不足
　　一时间，围绕马兜铃酸毒性和致癌性的争论在业界沸沸扬扬，为了协助国家有关部门有效应对这一中药安全性问题，及时提供相关的临床科研信息咨询，中国中医科学院专门组织召开了专家研讨会。国家药品审评中心、中国药学会临床药学专业委员会也立即牵头，联合中华中医药学会肝胆病分会、世界中医药学会联合会中医肝病专委会、中国药理学会药源性肝病分委会、中国研究型医院学会肝病专业委员会、中华中医药学会中成药分会、中国毒理学会临床毒理学分会等学术机构，在解放军第三?二医院，组织中西医肝病、肿瘤、肾病、诊断、药学、毒理等方面的国内知名专家，就“马兜铃酸与肝癌的相关性及安全用药”召开了专题研讨会。
　　解放军第三?二医院中西医结合中心主任、全军中药研究所所长肖小河解释说，马兜铃酸是一种植物次生代谢产物，其与机体DNA结合，形成“马兜铃酸-DNA加合物”，可导致肾小管功能损害，并有可能发展形成肾功能衰竭，还可导致上尿路移行细胞癌和膀胱癌。目前，马兜铃酸引起人体基因突变及泌尿系统癌症，已得到国内外研究证实，但其致肝癌证据不足。
　　“其实，这篇论文只是推测肝癌与马兜铃酸可能有关，并没有肯定马兜铃酸引起肝癌，因为缺乏直接证据。”中国中医科学院院长张伯礼解释道，什么是直接证据呢？如果病人的确吃过含马兜铃酸的中药，或者在病人体内或肝癌组织中，的确检测到了马兜铃酸相关的成分，如“马兜铃酸-DNA加合物”，这才是直接证据，但是，在这篇论文中却找不到这些证据。
　　那么，这篇论文又是怎么把肝癌与马兜铃酸联系到了一起呢？全军中药研究所副所长王伽伯介绍，该研究通过98例我国台湾地区肝癌患者的全外显子测序发现，78%的患者存在马兜铃酸相关特征突变谱。通过对世界范围内，其他国家和地区约1400例肝癌患者的进一步比较研究发现，我国大陆89例肝癌患者样本中，47%的患者存在马兜铃酸相关基因特征突变谱。研究还发现，马兜铃酸广泛涉及我国及亚洲其他国家或地区的肝癌发生，因此可能是肝癌发生的重要风险因素。
　　特殊突变并非马兜铃酸特有
　　肖小河强调，虽然该论文提示了马兜铃酸或为肝癌发生的风险因素，但因为缺乏直接和确凿的证据，所以，马兜铃酸与肝癌发生的相关关系尚待进一步证实。
　　同时，肖小河提出，该研究还存在以下问题：一是研究病例的服药史尚不明确，患者是否服用含马兜铃酸相关制剂及其药物种类、成分含量、服用剂量、时间疗程、基础疾病等情况不清楚。二是该研究的关键病例数较少，取样代表性不足，难以反映不同地区肝癌发生的客观真实性。三是相关的安全性风险信号尚缺少完整的证据链，马兜铃酸及其衍生物与相关基因突变、肝癌之间的因果关系有待进一步证实。而且，台湾地区早在2003年，就已经禁止销售含马兜铃酸的制剂，但是该论文比较了2003年前后，含有马兜铃酸相关特征突变谱肝癌患者的比例并无差异，尽管文中指出存在尚未完全禁止销售的可能性，或者肝癌发生相对于马兜铃酸暴露滞后，但仍然不足以解释2003年禁止前后无差异的状况。
　　中国中医科学院中药研究所研究员梁爱华也表示，论文中仅仅提供了一种间接线索。该研究采用了基因测序方法，对收集到的肝癌样本进行检测，结果发现在所检测的肝癌样本中，台湾和大陆的样本中分别有78%和47%呈现一种特殊的突变类型，他们把这种突变类型称为“马兜铃酸指纹”。也就是说，他们认为这种突变类型，只有马兜铃酸会造成，其他致癌物是不会有这种突变的。然而，权威专业杂志《癌变》曾在1994年发表过一篇论文，证实氯乙烯可以引起人基因突变，突变类型以上述类型为主，并可引起肝血管瘤乃至肝癌。也就是说，除了马兜铃酸，其他的致癌物也会造成这种突变，并不是马兜铃酸特有的。梁爱华坦言，这怎么能算是“马兜铃酸指纹”呢？更何况还有很多其他致癌物，到底会产生什么样的突变，目前还没有全部研究清楚。   　　多数肝癌由乙肝病毒感染引起
　　北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系主任詹思延认为，从流行病学的角度讲，这篇论文指出的“决定性关联”并不能证明马兜铃酸和肝癌之间存在因果关系，“‘关联’和‘因果’是两个概念，如果要证实二者的因果关系，需要进行进一步研究，包括基础研究、流行病学的前瞻性或历史性队列研究，并采用病因推断准则进行因果推断”。
　　“这篇论文的意义在于它提供了一个假设的链条，一个有价值的研究方向。”詹思延说。
　　国家中医药管理局副司长周杰也表示，应对此事积极做出回应，并对社会大众开展科普性宣传。
　　在我国及亚洲部分国家和地区，乙肝是导致肝癌的主要诱因，这是?t学界的共识。梁爱华介绍说，按照该论文逻辑，马兜铃酸已成为我国大陆和台湾地区肝癌发生的主要因素，这显然与现实情况和医学常识相悖。而且，《科学转化医学》发表的这篇论文提到，台湾的98例肝癌样本，只有10例是肝炎病毒阴性，也就是说，绝大多数样本是肝炎病毒阳性，难道这些肝癌不是与肝炎更有关吗？
　　另外，我们常调侃这样一句话：“离开剂量谈毒性，就是耍流氓”，脱离了剂量来谈致癌，也难有说服力。相对于马兜铃酸致癌的结论，多大的剂量能致癌更让人关心。
　　事实上，我们生活的环境，基本上已经被致癌物质所包围。目前已经确定的致癌因素有很多，包括化工物质如氯乙烯、苯；药物如雌激素、紫外线、X射线；食物致癌成分如培根、咸鱼、腌菜中的亚硝胺等。同理，更年期妇女适量补充雌激素不会引起癌症，但过量和服用时间太长，则可能引发癌症。还有过度地晒太阳，可能会导致皮肤癌，但日常晒点太阳，并不会得皮肤癌。因此，中国中医科学院中药研究所副所长朱晓新认为，一些中药的确可能存在毒副作用，这也确实值得警惕，但不必感到恐慌，更无须因噎废食。首先要明确的是，中药毒副作用始终存在。“中药没有毒的说法害惨了中药，其实它的毒副作用既不比西药轻，也不比西药更严重。”安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科主任李平说。
　　詹思延指出，自古就有“是药三分毒”的说法，首先是要承认中药的毒副作用，在这个基础上规范使用。而对于患者来讲，要加强宣传和科普，消除患者对服用传统中药、天然药、保健品等无毒的错误认识。
　　对于中医药近年来出现的安全性和信任“危机”，其原因并非中医理论和药材本身出现问题，归根结底还是要使其走上规范化发展道路。
　　詹思延指出，有关部门应该加强对中药临床使用不良反应的主动监测，对各医疗机构的电子健康病历、各医保报销数据库、药品监管数据库进行统一与标准化，转化为通用数据模型，指导合理用药，降低中药不良反应的发生率。
　　任何药品都不能长期大量服用
　　目前，国家对相关药品含量有严格限定。比如说，规定细辛中的马兜铃酸含量必须低于十万分之一。《中国药典》规定，细辛的用量是一天2～3克。也就是说，服用细辛，一天的马兜铃酸量不会超过30微克，加上煎煮时只有部分煎出，最后患者服用的已经微乎其微。“当然，中药说明书还需要进一步规范，对可能出现的不良反应给予提示，以提醒老百姓用药时注意。”朱晓新说。
　　湖南中医药大学教授周祖贻认为，无论是中药还是西药，无论是马兜铃还是牛兜铃，关健是如何把握好药物剂量，做到准确用药，不过量，不长期使用，充分了解其毒副作用。
　　国家食品药品监管总局也就这篇引起广泛关注的文章做出回应。相关负责人表示，根据流行病学大样本、大数据分析，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否与马兜铃酸有直接关系，尚无直接有力的数据支撑。2002年，世界卫生组织国际癌症研究机构将马兜铃酸列为潜在致癌物质，2012年将其列入Ⅰ类致癌物质，截至目前列入Ⅰ类致癌物质的还有黄曲霉毒素、烟草、酒精饮料等共116种。  近期总局发布的相关品种清单  
　　含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史。在古籍中，就有马兜铃科药材的入药记录，有“主肺气上急，坐息不得，咳逆连连不可”的功效。目前，收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种，含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种，均可在总局政府网站查询。食药监总局提醒患者，药品要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性的风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。
　　目前，我国对防范含马兜铃酸药物风险已采取措施。食药监总局新闻发言人介绍，不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸。我国自2003年以来，已对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施，包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香；调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸；明确安全警示，对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理；制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。采取上述措施后，马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。
　　食药监总局新闻发言人强调，所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业，都要对其产品进行安全性评价，限期提供评估结论，逾期未能提供评估结论，要停止生产，注销药品批准文号；有评估结论的，要提出风险控制措施，经药品审评中心审评后，对获益大于风险的修改完善说明书，对风险大于获益的予以淘汰。