2018IL―2和胸腺五肽对食管癌化疗患者免疫状态及预后的影响

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　　【摘要】 目的 研究胸腺五肽联合白细胞介素-2（IL-2）治疗对食管癌术后化疗患者免疫功能的影响及预后。方法 60例食管癌手术患者， 随机分成对照组（A组）、胸腺五肽组（B组）、联合用药组（C组）， 各20例。A组仅进行化疗治疗， 不使用免疫增强类药物;B组于化疗第1～5天肌内注射胸腺五肽
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　　10 mg;C组于化疗第1～5天肌内注射胸腺五肽10 mg， 第1、3、5天皮下注射IL-2 20 mg/d。观察比较三组免疫功能及预后差异。结果 与A组比较， B组和C组的CD3、CD4明显增高， CD8降低， CD4/CD8明显增高， 差异有统计学意义（P0.05）;与B组比较， C组的CD3、CD4明显增高， CD8降低， CD4/CD8明显增高， 差异有统计学意义（P0.05）。A组9例胸苷激酶1（TK1）显著增高， B组7例TK1显著增高， C组4例TK1显著增高;B组和C组TK1显著增高例数少于A组， 但三组比较差异无统计学意义（P0.05）。结论 与单纯化疗比较， 使用胸腺五肽治疗、联合治疗均可以提高患者免疫功能， 联合用药治疗与胸腺五肽治疗相比， 显著增强患者免疫功能， 联合使用具有一定协同作用。
　　【关键词】 食管癌;白细胞介素-2;胸腺五肽;T淋巴细胞;胸苷激酶1
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.03.051
　　食管癌发病率居恶性肿瘤前列， 我国食管癌发病率约占世界发病率的60%， 受经济、医疗水平和发病特点限制， 食管癌出现进食梗阻症状时多处于中晚期， 约70%～80%失去手术机会[1-3]。对于有高危复发风险患者建议行术后放化疗以提高患者无病生存时间， 提高治疗效果。化疗对改善中晚期食管癌长期生存率有显著意义。肿瘤患者免疫功能受抑制， 化疗在杀伤肿瘤细胞同时也会抑制人体造血功能， 破坏人体免疫系统[4-6]。增强患者免疫功能、提高恶性肿瘤患者生存质量、延长患者生存期也成为近年来研究热点。本研究应用胸腺五肽和IL-2提高食管癌术后化疗患者免疫功能， 检测患者体内淋巴细胞变化， 并通过TK1预估肿瘤复发、转移， 评估治疗疗效。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 选取2014年6月～2016年8月在枣庄市立医院胸外科住院并进行手术的60例食管癌手术患者， 随机分成对照组（A组）、胸腺五肽组（B组）、联合用药组（C组）， 各20例。A组男12例， 女8例， 年龄40～79岁， ⅡB期7例， ⅢA期13例;B组男14例， 女6例， 年龄43～76岁， ⅡB期9例， ⅢA期11例;C组男11例， 女9例， 年龄39～81岁， ⅡB期9例， ⅢA期11例。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P0.05）， 具有可比性。
　　1. 2 纳入标准 患者术后无明显并发症， 恢复良好， 均为ⅡB、ⅢA期食管癌鳞癌患者。
　　1. 3 方法 三组患者术后均予21 d/周期的顺铂+多西他赛（DP方案）进行化疗， 化疗2个周期后评估各组淋巴细胞数量。A组不使用免疫增强类药物;B组于化疗第1～5天肌内注射胸腺五肽10 mg;C组于化疗第1～5天肌内注射胸腺五肽10 mg， 第1、3、5天皮下注射IL-2 20 mg/d。术后30 d第1次化疗前TK1作为基准值， 随后每次化疗前当天检测TK1。第3周期化疗前行流式细胞术监测外周血T淋巴细胞数量。1年内按计划完成6个周期的化疗， 每次化疗开始前行细胞周期分析。
　　1. 4 观察指标 观察比较三组外周血T淋巴细胞数量及1年内各组TK1明显增高例数（超过基准值2倍或持续上升）。
　　1. 5 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对研究数据进行分析处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P0.05表示差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 三组外周血T淋巴细胞数量比较 与A组比较， B组和C组的CD3、CD4明显增高， CD8降低， CD4/CD8明显增高， 差异有统计学意义（P0.05）;与B组比较， C组的CD3、CD4明显增高， CD8降低， CD4/CD8明显增高， 差异有统计学意义（P0.05）。见表1。
　　
　　2. 2 三组TK1显著增高例数比较 A组9例TK1显著增高， B组7例TK1显著增高， C组4例TK1显著增高;B组和C组TK1显著增高例数少于A组， 但三组比较差异无统计学意义（P0.05）。见表2。
　　
　　3 ?论
　　食管癌术后化疗有助于提高患者长期生存率， 对于提高食管癌患者诊断疗效的意义近年来逐步得到研究证实， 并在国内外广泛开展。化疗破坏机体免疫功能， 影响患者生存质量， 少数患者甚至可能因化疗丧失自主生活能力[7-10]。机体抵抗力低下时， 肿瘤细胞可逃脱免疫监视。研究表明， 肿瘤患者机体免疫力功能状态影响患者预后。
　　胸腺五肽是人工合成的与胸腺肽具有相似生物学活性的免疫增强剂。单次注射胸腺五肽后它很快作用于靶细胞， 与人外周T淋巴细胞受体相互作用， 提高胞内环磷鸟嘌呤核苷（cGMP）水平引起一系列级联反应， 增强人体细胞免疫功能， 加强人体对肿瘤细胞识别与杀伤， 减少肿瘤复发、转移， 可以数天至数周内维持体内效应。胸腺五肽对人外周血淋巴细胞增殖的促进作用与给药浓度密切相关， 不同浓度范围的胸腺五肽对不同的T细胞亚群具有选择作用。本研究给药浓度时， 胸腺五肽组CD3、CD4+T淋巴细胞比例显著上升， CD8+T淋巴细胞比例降低， CD4/CD8 比值增高， 提示该治疗剂量下患者细胞免疫功能显著升高。   　　IL-2能显著提高食管癌患者免疫功能， ?μ岣呤彻馨┗颊咧瘟屏菩Ь哂兄匾?意义。有研究发现食管癌患者IL-2表达量降低， 提示患者免疫状况及T细胞反应性低下。李栓位等[1]给予晚期食管癌患者局部注射IL-2与鱼肝油酸钠治疗取得较好疗效。杨立伟等[9]报道食管癌引流淋巴结加入IL-2后体外培养获得成熟T淋巴细胞及抗原提呈细胞以提高人体抗肿瘤免疫作用。
　　胸腺五肽和IL-2都能促进淋巴细胞增殖活化。本研究中， CD4明显增多， 化疗患者联合使用IL-2后CD4+T细胞亚群数量较其他各组明显增高， CD8明显减少， CD4/CD8比值增高， 免疫功能增强， 联合使用表现出一定的协同作用， 与田贵金等[2]报告胸腺五肽、IL-2明显改善肝癌患者免疫功能结果一致。活化后T细胞才能表达IL-2受体（IL-2R）， 成为IL-2的靶细胞;而IL-2又可诱导靶细胞增加IL-2R的表达。NK 细胞和记忆型CD8+T细胞上可表达高水平二聚体型IL-2R， 对体内生理性水平较低的IL-2无反应， 对外源性IL-2敏感， 但只有大剂量IL-2时被激活， 小剂量IL-2激活调节性T细胞（Treg）。肿瘤浸润性淋巴细胞往往对各种细胞因子及抗原没有反应， 增殖活性低下， 加入 IL-2可以逆转这种无反应状态[11]， 以增加活化淋巴细胞数量， 促进肿瘤浸润淋巴细胞对细胞因子及肿瘤抗原的杀伤作用， 维持其激活状态及杀瘤活性， 并延长免疫效应细胞存活时间[3]。这可能是胸腺五肽能促进IL-2产生， 同时加入IL-2又具有协同作用的原因。IL-2能促进CD8+T细胞向细胞毒淋巴细胞转化， 在一定条件下， CD4也可以有类似转化。IL-2的抗肿瘤机制， 除了通过增强免疫效应细胞的杀瘤活性外， 还具有调节肿瘤患者体内Treg产生的作用， 而Treg是主要的抑制抗肿瘤免疫反应的细胞。Treg功能差异主要取决于 IL-2浓度， 及其靶细胞表面IL-2R的构型、亲和力和表达强度等。如前所述， 低剂量IL-2激活Treg表达， 高剂量激活NK细胞和记忆型CD+8T细胞[4-10]。提高IL-2浓度可以减少Treg表达， 从而减轻对免疫功能抑制， 与本研究联合使用免疫功能进一步增强结果一致。
　　TK1是细胞周期S期催化DNA合成必需的脱氧胸苷一磷酸， 是DNA合成的关键酶， 对判断肿瘤患者复发及预后有重要价值。胸苷激酶在健康人水平很低， 肿瘤生长增殖时显著增高， 可以较准确的评估手术、化疗等治疗效果， 早期为肿瘤发生、复发、转移等提供证据支持。国外已广泛应用于肿瘤筛查、随诊复发转移， 评价诊疗效果[11]。TK1可在影像学表现前半年升高， 早期提示肿瘤复发或转移。本研究比较在食管癌手术后化疗患者中使用不同免疫增强剂后患者胸苷激酶浓度变化， 结果显示， 使用免疫增强剂后TK1增高或明显变化的患者数量较B组和C组降低， 但三组比较差异无统计学意义（P0.05）， 提示观察期内患者免疫功能虽显著提升， 对于减少术后肿瘤复发影响仍较为有限。
　　本研究证明， 联合使用胸腺五肽与IL-2对提升食管癌术后化疗患者免疫功能有协同作用， 观察期内不能显著减少术后复率。人体免疫系统及细胞免疫网络机制复杂， 各种细胞因子作用机制相互交叉、相互影响。如何增加对肿瘤细胞抗原的识别， 提高免疫细胞对肿瘤细胞杀伤能力， 减少Treg表达及切断肿瘤细胞逃脱免疫监视的机制， 仍然有待进一步研究。
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　　[收稿日期：2017-11-27]