2018治疗帕金森的“三个火枪手”

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　　帕金森病是中枢神经系统退形性变性疾病，病理改变主要是脑中有一个叫做黑质的神经元变性坏死，而黑质神经元是产生、分泌多巴胺的。多巴胺是人体的一个很重要的神经递质，它与另一种递质――乙酰胆碱相互拮抗，保持平衡，使我们人体能够活动自如、完成精细动作。得了帕金森病后脑内多巴胺物质减少，乙酰胆碱功能相对亢进，就表现肢体抖动、肌肉僵硬、面具脸、吞咽困难、声音嘶哑、行走时肢体来回摆动、动作缓慢、身体平衡差、易跌倒等各种各样帕金森病症状。因此，帕金森病的用药就围绕着多巴胺来做文章。
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　　在治疗帕金森的药物当中，最常用的主要有3种：左旋多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂。它们分别从多巴胺的获得、起效和代谢三个方面入手，来增加脑内多巴胺的作用，从而起到治疗效果，堪称是治疗帕金森的“三个火枪手”。 左旋多巴――壮大“队伍”
　　我们常说“缺啥补啥”，帕金森病是因为脑内多巴胺的缺乏导致出现相应的症状，补充多巴胺自然是最容易想到的治疗方法。左旋多巴是多巴胺的前体，外周补充的左旋多巴可通过血脑屏障，在脑内经多巴脱羧酶的脱羧转变为多巴胺，从而发挥替代治疗的作用。此类药物是治疗帕金森病最基本、最有效的药物，对震颤、僵直、运动迟缓等均有较好疗效。
　　直达目标，简单有效
　　口服左旋多巴片剂一般在胃内崩解溶化，再排到十二指肠，然后到达小肠，在小肠上端吸收入血，一部分左旋多巴最终能够通过“血脑屏障”进入脑，被黑质神经细胞或其他神经细胞摄取，在多巴脱羧酶的作用下变成多巴胺，从而起到补充脑内多巴胺，减轻帕金森病症状的作用。左旋多巴通过血脑屏障进入大脑，再转化为多巴胺的过程需要15～30分钟。所以，一般来讲，服药后20～30分钟会感到药物开始起效，但只有在1小时30分钟左右才能达到药物的最佳效果。
　　“朋友”相助，效果更佳
　　左旋多巴虽然堪称是治疗帕金森病最有效的药物，但“一个好汉三个帮”，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂就是左旋多巴的“好朋友”，二者搭档，效果倍增。
　　左旋多巴经口进入人体，到最终进入脑内发挥作用的过程中，会受到两个酶的阻击，一个是多巴脱羧酶，另一个是儿茶酚-O-甲基转移酶。为了防止在路途中的“伤亡”，左旋多巴的两个好友――苄丝肼和卡比多巴来帮忙，它们是多巴脱羧酶的抑制剂，可抑制多巴脱羧酶的活性，减少左旋多巴的代谢。左旋多巴和苄丝肼成为“美多芭”组合，左旋多巴和卡比多巴成为“息宁”组合，在这两位好朋友的帮助下，左旋多巴大大减缓了在胃肠道的代谢（当然也减少了胃肠道的不良反应），增加了进入脑内的浓度。所以，现在大多数情况下，它们都是以组合形式出现。
　　儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，这类药物都是以“朋”结尾，常见的有恩他卡朋（珂丹）、托卡朋，它们的主要作用就是抑制COMT的活性，减少左旋多巴在另外一条道路上的代谢。现在已经推出左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的复合制剂――恩他卡朋双多巴片（达灵复），可同时解决两个酶的阻击。
　　温馨提醒：COMT不能单独使用，单独使用并没有治疗帕金森病的效果。恩他卡朋或者托卡朋都需要和美多芭或息??同服，共进退，才能在吸收代谢的过程中，帮助到左旋多巴，让左旋多巴顺利入脑。 多巴胺受体激动剂――内部挖潜
　　如果说左旋多巴是引进到脑内的“外援”，多巴胺受体激动剂的使用，则是大脑“内部挖潜”。多巴胺要和多巴胺受体结合才能在脑内起效，激动剂可增强受体作用，虽然帕金森患者脑内的多巴胺少了，但是受体作用强了，它就能更多的和多巴胺结合，发挥控制运动的作用。
　　多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。它能激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用。受体激动剂产生症状波动、异动症等副作用的机会明显降低。这对于年轻患者尤其意义重大，因为这类人群病程长，更容易出现左旋多巴相关的症状波动和异动。
　　受体激动剂能够在一定时间范围内单药治疗，因此可以推迟左旋多巴类药物的使用，进而推迟左旋多巴类药物副作用的产生，延长帕金森病患者的药物治疗时间窗。此外，它还具有不存在食物蛋白质竞争、不依赖体内多巴胺浓度、抗抑郁作用等优点。
　　对于疾病早期患者，建议尽可能受体激动剂单药治疗；随病情进展，逐渐增加剂量或加用左旋多巴联合使用，按照患者对症状控制效果的可接受程度控制加量的节奏。对于中晚期已经开始服用左旋多巴的患者，合用受体激动剂也可能进一步改善运动症状。总之，只要没有明显的副作用，受体激动剂是可以长期使用的。
　　在激动剂的大家庭中，口服的有吡贝地尔、普拉克索和罗匹尼罗，还有罗替戈汀贴剂（目前只能在香港买到）。 单胺氧化酶B抑制剂――减少代谢
　　单胺氧化酶B抑制剂（司来吉兰）是在大脑内抑制多巴胺的代谢，减少多巴胺的分解，从而起到改善症状的作用。除了能减轻震颤和僵直的症状，它的优势在于能够预防和减少冻结步态的发生。 药物好，还需用的对
　　帕金森病的药物治疗不能“断根”，但只要能够遵循科学的用药方法，控制病情发作、发展是大有希望的。否则，即使再好的药也是无能为力。
　　用药不要拖
　　许多患者担心多巴胺类药物的副作用，往往推迟服药开始时间。临床中发现，有病程8～10年以上，症状已经相当严重的晚期患者，害怕药物“太毒了”，还在苦苦煎熬延迟服药时间。
　　帕金森病运动障碍并发症的发生不仅与长期应用左旋多巴制剂有关，还与用药的总量、发病年龄、病程密切相关。用药总量越大、用药时间越长、发病年龄越轻、病程越长，越易出现运动并发症。目前最新研究认为，只要每天服用左旋多巴总剂量不超过400毫克，不会使药物运动障碍并发症提早出现。
　　帕金森一旦诊断明确，药物治疗应尽早启动，理由有：   　　1.尽早干预可以提高运动功能，改善生活质量；
　　2.帕金森病早期进展较晚期快，可能是由于早期存在有害的代偿机制；
　　3.尽早开始药物对症治疗，可能打断有害代偿，延缓病情发展。当患者出现症状时其大脑已经有超过一半的基底节区多巴胺能细胞凋亡；如果多巴胺能细胞只剩20%，用药也于事无补。
　　早期药物治疗一般予单药治疗。但也可以用优化的小剂量多种药物联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间较长，而运动障碍并发症发生率最低。对早发型患者，一般先用多巴胺受体激动剂，晚发型患者首选复方左旋多巴。左旋多巴宜从小剂量开始，坚持“剂量滴定”原则，逐渐缓慢加量；力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”。
　　遵循“7个不”
　　不与食物同进。因为与食物同时服用会降低人体药物的吸收率。最佳的服药时间为饭前半小时，其次为饭前1小时或饭后2小时。
　　不同时服用吗丁啉等胃肠动力药。胃动力药会阻断抗帕金森药物中多巴胺的作用，降低多巴胺吸收率，不利于患者控制病情。
　　不过多食用高蛋白食物。帕金森病患者日常饮食应该尽可能减少肉类、奶制品等蛋白质含量较高的食物，避免高蛋白食物在肠道内分解产生的氨基酸阻碍左旋多巴在肠道的吸收，降低药物疗效。
　　不同时服用钙拮抗剂。钙拮抗剂类药物的拮抗作用会降低药效，不利于患者控制病情。
　　不同时服用乙酰胆碱。帕金森病是由于乙酰胆碱系统功能亢进导致的肌肉张力增高、运动减少、肌肉震颤，所以帕金森病患者应该注意乙酰胆碱类药物的摄取。
　　不同时服用维生素B6。维生素B6是多巴胺脱羟酶的辅酶，会导致进入中枢神经系统的用量减少，降低抗帕金森药物疗效。
　　青光眼患者不随意服用。抗帕金森药物的主要成分为多巴胺，会升高血压，影响眼压，所以患者服药期间一定要多加注意。 >>相关链接
　　帕金森病药的新剂型
　　罗替戈汀是多巴胺受体激动剂，它不适合作为口服药物，因具有很高的脂溶性，这使它非常适合做成透皮贴剂，每天1～2贴，尤其适合吞咽困难的患者和择期手术的患者。该药经过皮肤缓慢吸收，有效避免药物导致的胃肠道不适，同时可改善血药浓度波动导致的症状波动。
　　另外还处于研究中的左旋多巴经皮制剂，可以避免口服左旋多巴带来的不良反应（主要是异动症）；还有左旋多巴吸入剂型，可以快速改善患者症状进入“开”期。 【用药答疑】
　　1.药物疗效不佳是怎么回事？
　　有些患者虽然应用药物治疗，但疗效欠佳，服用很长时间的药物后临床症状改善也不明显。分析发现，药效未能发挥到最佳可能与下列一些因素有关：
　　（1）不规则服药。有些患者对帕金森病认识不足，不知道该病需要长期服药治疗。第一次就诊，给予药物治疗、症状控制后，以为疾病已治愈，未再复诊持续治疗，以致症状继续加重。有些患者不了解药物性能，未能遵医嘱服药。
　　（2）不敢服药。近年来，药物说明书在药物作用机制、适应证、禁忌证、不良反应等方面写得很详细，以便让患者对该药有初步的了解。但有些患者过分关注药物的不良反应，对所服药物产生恐惧心理，以为服药后这些不良反应都会出现，就自作主张减少医生建议的服药剂量；甚至有的患者根本就不服药，导致疾病控制不佳。
　　（3）随意加大剂量。一些患者在服用抗帕金森病药物后，症状明显改善，以为药吃得越多，效果越好，就随意加大药物剂量，结果适得其反，出现药物过量的一些不良反应，如头晕、口干、便秘、直立性低血压、不能自控的舞蹈样动作等。
　　（4）合并焦虑、抑郁。有些患者患病后心理压力越来越大，常会有急躁、惊慌、紧张、焦虑、担心、郁闷、多虑等情绪变化。这些情绪的改变会加重帕金森病的症状，紧张焦虑时肢体震颤更明显，情绪低落时，会使僵硬少动的患者更加运动迟缓。
　　因此，帕金森病患者需定期随诊，根据症状调整药物，正规治疗，使抗帕金森药物药效发挥到最佳。
　　2.感觉药物不像以前那样有效是怎么回事？该怎么办？
　　有患者说，“以前服一次药能维持4小时，现在2个小时药就过劲了”。这是怎么回事？
　　这是最常见的药物并发症，又称为“剂末现象”，发生在两次服药之间（多在前一次服药后3.5小时），其特点是剂末恶化与帕金森病症状的再度出现，许多患者还会出现关期异动症，如痛性足痉挛等。症状波动常见于左旋多巴治疗有效的患者，随着治疗时间延长，“剂末现象”出现时间越来越早。
　　☆这种情况应该增加药量或者用药次数吗？
　　这种现象往往与左旋多巴剂量不足有关，是可以预知的，采用低蛋白饮食以及增加左旋多巴的用量，并分成多次小剂量应用，大多数患者可以避免。如果原来服用的药物剂量不多，如美多巴每次服用1片以内，可以先增加药物剂量（如原来每次吃半片，可以改为四分之三；原来吃四分之三片，可以改为1片）。
　　如果已经服用1片，或者加药后出现异动症，可以改为增加给药次数，剂量与原来相同。
　　加用长半衰期的多巴胺受体激动剂（普拉克索）、COMT抑制剂，或加用MAO-B（咪多吡）可改善症状。
　　☆自己擅自增加药量会有不良后果吗？
　　如果是美多巴，可能会出现异动症，或者恶心呕吐、便秘等胃肠道，或者兴奋、夜间幻觉等精神系统的副作用；如果是金刚烷胺，可能会出现幻觉、肢体的网状青斑等；如果是安坦，可能会加重便秘。所以，不可自己擅自增加药量，最好在专科医生的指导下进行。
　　☆需要联合使用其他药物吗？能起到什么作用？要长期联合使用吗？
　　出现“剂末现象”或者症状加重，可以联合用药。联合用药通常可以延长“开期”的时间，减少异动症的副作用。通常，帕金森病患者如果已经应用3种或者以上的抗帕金森病药物，仍然有“剂末现象”、“开关现象”（注：开关现象是指帕金森病患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象，是该类药物产生的一种副作用。“关”主要表现为突然出现肢体僵直，运动不能，就像断电一样，比如在走路时突然迈不开步子，脚上好像戴了脚镣铅锤，举步维艰。“开”时尽管未加用任何相关治疗，而突然活动正常，肢体僵硬消失，可以自如活动）、异动症等药物并发症；患病5年以上，建议在出现这些症状的3年以内手术治疗，这就是目前国际上提倡的帕金森病早期治疗。
　　3.服用帕金森药物后手舞足蹈怎么办？
　　☆有些患者用药一段时间后?槭裁椿岢鱿质肿阆裎璧敢谎?徐动的情况？
　　异动症的出现是由于体内的多巴胺剂量波动导致的。
　　☆出现这种情况需要减少药量吗？怎么减？
　　通常可以减少单次服用的美多巴药物剂量，如每次1片可以减少到四分之三，或者四分之三减少到半片。如果减量后症状控制的时间短，可以增加给药次数如服药4次改为5次。
　　☆剂峰和剂末大约出现在用药后的什么时间？
　　每人剂峰和剂末出现的时间不同，与病情长短和服用药物剂量的多少有关，也和患者的年龄有关。
　　☆如果剂峰和剂末都出现异动，药物如何调整？
　　剂峰和剂末都出现的双项异动处理考药物调整很难，部分患者服用金刚烷胺有效果。但是金刚烷胺每天不要超过2片，有幻觉的患者不宜使用。