2018补气益精生血方药治疗儿童β地中海贫血随机对照研究
摘要：目的 评价补气益精生血方药对儿童地中海贫血的临床疗效。方法 采用随机对照双盲双模拟临床研究，将64例地中海贫血患儿随机分为中药组和对照组，中药组口服黄芪、党参及龟甲颗粒，对照组口服安慰剂颗粒，疗程12周。观察治疗前后血红蛋白（Hb）、红细胞、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）、胎儿血红蛋白比例（HbF）等血液学指标及中医四诊症状。结果 疗程结束时，中间型患儿中药组Hb为（9.020.98）g/dL，对照组为（7.270.95）g/dL，组间比较差异有统计学意义（t=6.729，P=0.003）；中药组HbF较治疗前显著升高（t=-3.341，P=0.011），RBC、MCH及中医四诊症状均有一定改善；中药组总有效率为59.1%（13/21），对照组为4.5%（1/21），中药组显著优于对照组（P0.01）。重型患儿有类似疗效，但逊于中间型患儿。结论 补气益精生血方药治疗儿童地中海贫血具有较好疗效。 关键词：地中海贫血；中医药疗法；胎儿血红蛋白；儿童 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.12.003 中图分类号：R272.955.6 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）12-0009-05 Randomized Controlled Trial of Buqi Yijing Shengxue Therapy for Treatment of Children with -thalassemia LU Zhuo-ming1， QIAN Xin-hua2， ZHANG Chun-hong1， DU Guang-liang1， ZHU Yong-jian1 （1.Guangzhou Hospital of TCM， Guangzhou 510130， China；2.Nanfang Hospital Affiliated to Southern Medical University ， Guangzhou 510515， China） Abstract：Objective To evaluate the clinical efficacy of Buqi Yijing Shengxue Therapy in children with -thalassemia. Methods With random controlled double-blind clinical study， 64 children with -thalassemia were randomly divided into TCM group and control group. The children in TCM group were administrated with oral Astragali Radix， Codonopsis Radix and Tortoise plastron granules， while children in the control group were administrated with oral placebo granules for 12 weeks. The parameters of hematology， such as hemoglobin （Hb）， red blood cell （RBC）， mean corpuscular volume （MCV）， mean corpuscular hemoglobin （MCH）， and fetal hemoglobin （HbF） proportions as well as TCM symptoms were assessed before and after treatment. Results After treatment of 12 weeks， the mean Hb value in children with intermediate -thalassemia was 9.020.98 g/dL in TCM group， as compared with 7.270.95 g/dL in control group， with statistical significance （t=6.729， P=0.003）. Comparing initial and last values， mean HbF proportion of children with intermediate -thalassemia in TCM group rose significantly （t=-3.341， P=0.011）. Buqi Yijing Shengxue Therapy also improved RBC， MCH and TCM symptoms in children with intermediate -thalassemia significantly. The total effective rate in children with intermediate -thalassemia in TCM group was 59.1% （13/21）， and that in control group was 4.5% （1/21）， with significant difference （P0.01）. The efficacy in the children with severe -thalassemia was similar but worse than that in the children with intermediate -thalassemia. Conclusion Buqi Yijing Shengxue Therapy is effective as a treatment for children with -thalassemia. Key words：-thalassemia；TCM therapy；fetal hemoglobin；child 基金项目：广东省中医药局科研课题（20141208）；广东省科学技术厅-广东省中医药科学院联合科研专项（2011B032200002） 我国南方各省是地中海贫血（以下简称地贫）的高发区。重型及部分中间型地贫患儿需要依赖规律输血及铁螯合剂长期治疗以减轻机体铁沉积，存在传染病暴露、血管内皮损伤、疼痛等诸多不良反应。目前根治方法干细胞移植由于干细胞来源、移植风险、费用等因素，很难普及。珠蛋白基因诱导是近年地贫的研究热点，其基本原理是通过药物诱导珠蛋白基因重新高表达，合成胎儿血红蛋白（HbF），从而改善贫血。但各种诱导珠蛋白的化学药物均有免疫抑制等明显缺点，严重限制其临床应用。我们既往的体外实验发现，补气益精生血中药龟甲、黄芪、党参能使人类红系细胞株的珠蛋白mRNA表达增加、HbF提升，临床研究初步显示，中药尤其是复方对地贫患儿有一定临床效果且不良反应很小。在此基础上，本研究使用复方中药治疗儿童地贫，进行安慰剂随机对照双盲双模拟的前瞻性临床研究，以进一步客观评价其疗效及安全性。 1 资料与方法 1.1 一般资料 共纳入2012年1月-2014年6月在广州市中医医院及南方医科大学南方医院就诊的地贫患儿64例。均得到患儿监护人知情同意。采用双盲随机对照研究，纳入患儿按中间型及重型分层后采用SPSS随机数字生成器按1∶1完全随机分配进入中药组及对照组。本研究经上述2家医院医学伦理委员会审核批准。 1.2 中医辨证标准 根据笔者既往对地贫患儿中医证候分布规律的调查研究，并与《中医证候鉴别诊断学》及《中药新药临床研究指导原则（试行）》相互参照，制定地贫气血不足、肾精亏虚证辨证标准。①气血不足四诊症状6条：面色淡白或萎黄、唇甲色淡、神疲乏力、易受外感、自汗、脉细弱。②肾精亏虚四诊症状6条：发育落后、筋骨痿弱、头晕目眩、易口干、少苔、脉沉细。由2名中医师对患儿四诊合参，共同判别，凡符合气血不足四诊症状中3条或以上，同时符合肾精亏虚四诊症状3条或以上者，判定为地贫气血不足、肾精亏虚证。 1.3 纳入标准 ①年龄1～18岁；②基因检查确诊为地贫，符合《血液病诊断及疗效标准》中的重型或中间型地贫标准，符合地贫气血不足、肾精亏虚证中医辨证标准；③重型患者近2周内、中间型患者近12周内未曾输血，未服任何抗贫血药物；④血红蛋白（Hb）在4.5～10 g/dL之间。 1.4 排除标准 ①有免疫缺陷，心、肝、肾及血液系统其他原发性疾病者；②过敏体质者；③有精神疾病或不合作者。 1.5 治疗方法 中间型患儿中药组口服中药配方颗粒（广东一方制药有限公司）：黄芪颗粒每袋1 g，党参颗粒每袋3 g，龟甲颗粒每袋0.7 g（分别相当于中药饮片黄芪10 g、党参10 g、龟甲10 g的水提取物）。2～6岁、6～12岁、12～18岁患儿分别服用上述3种中药颗粒每日各1、2、3袋，温开水冲服。对照组口服安慰剂（委托广东一方制药有限公司生产），以安慰剂制备规范用糊精制备，外观性状与中药颗粒相似。用法用量同中药组。疗程12周。 重型患儿中药组及对照组均在上述治疗基础上加用输血疗法：每4周输血1次，分别于疗程第1、5、9周及疗程结束后第1日进行输血，输血量与纳入研究前保持一致，并可使用患儿平时所用除铁药。 1.6 观察指标 1.6.1 血液学指标 治疗前及治疗满4、8、12周分别取患儿手指末梢血，用全自动血细胞分析仪检测血常规，观察Hb、红细胞总数（RBC）、红细胞平均体积（MCV）、平均血红蛋白含量（MCH）。治疗前后分别抽取静脉血以Hb电泳检测HbF比例。 1.6.2 中医四诊症状 分别于治疗前后由2名中医师分别对患儿进行四诊合参，记录患儿中医四诊症状，统计气血两虚及肝肾亏虚四诊症状改善情况。 1.7 疗效标准 依据文献制定疗效标准。显效：治疗后Hb上升3 g/dL，同时伴有不同程度的HbF升高；有效：治疗后Hb上升0.5 g/dL但3 g/dL，同时伴有不同程度的HbF升高；无效：治疗后Hb上升0.5 g/dL。显效率（%）=显效例数总例数100%，总有效率（%）=（显效例数+有效例数）总例数100%。 1.8 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料以 xs表示，各指标组内不同治疗时点之间比较采用重复测量数据方差分析，组间比较采用成组t检验；HbF比例治疗前后比较采用自身配对t检验，组间比较采用协方差分析。等级资料采用秩和检验；显效率、总有效率、四诊症状改善率比较采用卡方检验。P0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 基线资料比较 最终入组中间型地贫患儿42例，进入中药组21例、对照组21例；重型地贫患儿22例，进入中药组11例、对照组11例。重型对照组脱落1例，其余各组均无脱落病例。63例患儿中，男31例，女32例；平均年龄（6.523.10）岁；Hb 4.60～9.70 g/dL，平均（7.221.03）g/dL。中药组与对照组年龄、性别及各项血液学指标比较差异均无统计学意义（P0.05）。患儿年龄、性别组间比较见表1。 表1 2组地贫患儿年龄、性别比较 2.2 治疗前后血常规指标比较 中间型及重型患儿治疗前Hb、RBC、MCV、MCH组间比较差异均无统计学意义（P0.05）。中间型、重型患儿不同治疗时点Hb变化见表2，RBC变化见表3。治疗后2组患儿MCV、MCH比较见表4。 表2 不同治疗时点2组地贫患儿Hb比较（xs，g/dL） 注：与本组治疗前比较，#P0.05，##P0.01（下同） 表3 不同治疗时点2组地贫患儿RBC比较（xs，1012/L） 表4 2组地贫患儿治疗后MCV、MCH比较（xs） 2.3 治疗前后胎儿血红蛋白比例比较 中间型患儿治疗前后HbF比例见表5。以治疗前水平作为协变量进行协方差分析显示，治疗后组间比较差异有统计学意义（P=0.003）。自身前后配对t检验显示，中药组治疗后HbF比例显著上升（P=0.011），对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P=0.168）。重型患儿治疗前后HbF比例见表6。协方差分析显示，治疗后组间比较差异有统计学意义（P=0.047）。自身前后配对t检验显示，中药组治疗后HbF比例显著上升（P=0.013），对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P=0.718）。 表5 2组地贫中间型患儿治疗前后HbF比例比较（xs，%） 注：△采用协方差分析，以治疗前指标作为协变量（下同） 表6 2组地贫重型患儿治疗前后HbF比例比较（xs，%） 2.4 中医四诊症状改善情况比较 中间型患儿的气血两虚症状及肾精亏虚症状改善情况见表7。卡方检验结果显示，2组气血两虚症状及肾精亏虚症状改善率差异均有统计学意义（分别为2=53.351，P0.001；2=42.126，P0.001）。重型患儿的气血两虚症状及肾精亏虚症状改善情况见表8。卡方检验结果显示，2组气血两虚症状及肾精亏虚症状改善率比较差异均有统计学意义（分别为2=11.72，P=0.001；2=20.779，P0.001）。 表7 2组地贫中间型患儿中医四诊症状改善情况比较 表8 2组地贫重型患儿中医四诊症状改善情况比较 2.5 组间疗效比较 中间型患儿疗效比较，等级资料秩和检验显示组间差异有统计学意义（P0.001），卡方检验显示中药组总有效率显著高于对照组（2=15.086，P0.001），显效率比较差异无统计学意义（2=2.095， P=0.148），见表9。重型患儿疗效比较，等级资料秩和检验显示组间差异有统计学意义（P=0.008），卡方检验显示中药组总有效率著高于对照组（2=7.287， P=0.007），见表10。 表9 2组地贫中间型患儿疗效比较（例） 注：与对照组比较， ▲▲P0.01（下同） 表10 2组地贫重型患儿疗效比较（例） 3 讨论 流行病学研究显示，广东省地贫基因携带率为2.54%，而广州儿童的地贫发生率高达11.26%，明显高于国内其他地方的报道。重型及部分中间型患儿存在慢性贫血及诸多并发症。地贫防控是影响我国儿童及青少年健康的重要医学及社会问题。 珠蛋白基因诱导是地贫的重要研究方向。其基本原理是通过药物诱导新生儿期后近乎关闭的珠蛋白基因重新高表达，合成HbF以替代正常的HbA，同时也可结合过剩的链以减轻红细胞破坏，从而改善贫血及减少并发症。但目前可真正应用于临床的珠蛋白基因诱导西药很少，羟基脲、5-氮胞苷、丁酸盐等均有各自明显的缺点，主要是骨髓抑制、潜在致癌等不良反应，或药效短暂而价格昂贵等。 目前以中医药手段治疗地贫的研究多数是个案报道或一般性临床观察。本课题组既往的中医证候规律研究归纳出地贫的主要病机为先天肾精亏虚，精血化生乏源，继而气血两虚，继而拟定了益精生血结合补气生血的核心治法。实验研究显示，黄芪、党参等补气生血中药及龟甲等补肾益精中药可在体外细胞株诱导珠蛋白基因表达从而促进HbF的合成。随后对单味黄芪也进行了深入的实验研究。初步体内研究显示，单味黄芪及复方中药治疗小儿地贫确有一定临床疗效，复方中药比大剂量单味黄芪疗效似更佳且不良反应更小。 Hb水平是评价地贫药物的主要疗效指标。本研究结果显示，经补气益精生血方药治疗12周，地贫患儿Hb明显提高，无论重型还是中间型，Hb治疗前后差异均有统计学意义，12周时中药组Hb水平显著高于对照组，表明中药提升Hb的效果显著优于安慰剂。中药也能在一定程度上改善其他血常规指标如RBC及MCH。比较而言，重型患儿的疗效逊于中间型。 中药所提升的Hb成分可以是正常的成人型血红蛋白，也可以是诱导珠蛋白基因重新高表达而合成的HbF。本研究进一步检测了患儿的HbF水平，结果显示，中药组治疗后HbF比例显著高于治疗前，12周时HbF水平显著高于对照组。综合以上结果提示，补气益精生血中药在体内能诱导地贫患儿的HbF合成，是其提升患儿血红蛋白的重要机制之一。另外，中间型患儿中药组治疗后RBC也有提升，这可能是中药刺激了骨髓造血，也可能是减少了红细胞的破坏，今后可进一步通过观察网织红细胞计数、骨髓象、红细胞渗透脆性等血液学指标以明确。 本研究结果显示，无论是中间型还是重型患儿，中药治疗后其肾精亏虚症状及气血两虚症状均有一定改善，而安慰剂对中医四诊症状基本无作用。补气益精生血方中的黄芪、党参均可健脾补气而生血，龟甲补肾益精而生血。从中医治法理论分析，气能生血，健脾补气可使无形之气化生有形之血。地贫为先天遗传性疾病，中医认为肾为先天之本，肾藏精主髓生血，故补肾益精亦能生血。因此，本研究的治法方药十分适合治疗地贫。与同样有规范随机对照研究的地贫中药益髓生血颗粒比较，本研究所用中药颗粒药味少，有利于进一步研究与分离出有效部位或有效成分。 2组疗效比较显示，中药组疗效显著优于对照组。可见，补气益精生血治法指导下由黄芪、党参、龟甲组成的小复方中药能提升地贫患儿的Hb及HbF水平，并在一定程度上改善RBC、MCH等血液学指标及中医四诊症状，对地贫患儿具有较好疗效，值得今后进行多中心大样本的临床研究以进一步验证，并从多指标多靶点多角度深入研究其疗效机制。
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