2018胸腔循环热灌注香菇多糖注射液治疗老年恶性胸腔积液
【摘要】 目的：观察胸腔循环热灌注香菇多糖注射液治疗老年恶性胸腔积液的疗效与安全性。方法：将确诊的恶性胸腔积液老年患者66例按照随机数字表法分为治疗组（35例）和对照组（31例）。治疗组采用TRL-体腔循环热化疗系统行胸腔热疗，胸腔内温度达41～43 ℃，给予香菇多糖6 mg胸腔内注入，体腔循环持续60 min；对照组胸腔内注入香菇多糖6 mg。两组均治疗2周，2次/周。结果：治疗组近期有效率为88.5%，对照组为77.4%，差异有统计学意义（P0.05）。治疗组Karnofsky改善率为85.7%，对照组为38.7%，差异有统计学意义（P0.05）。两组毒副反应比较，差异无统计学意义（P0.05）。结论：胸腔循环热灌注香菇多糖治疗老年恶性胸腔积液疗效好，患者生活质量提高较明显，不良反应少，可作为不能耐受化疗老年恶性胸腔积液患者的首选治疗方法。 【关健词】 胸腔循环热灌注； 香菇多糖； 老年人； 恶性胸腔积液 【Abstract】 Objective：To assess the effectiveness and safety of circular intrapleural hyperthermic perfusion Lentinan Injection in the treatment of malignant pleural effusion （MPE） in geriatric patients.Method：Atotal of 66 geriatric patients with MPE were randomized divided into the treatment gurop（35 cases） and the control group（31 cases）.The treatment group was underwent circular intrapleural hyperthermic perfusion with 41-43℃ warmed normal saline and 6 mg Lentinan Injection for 60 minutes.The control group was injected 6 mg Lentinan Injection into pleural cavity.Two groups were treated for two weeks，twice a week.Result：The short-term efficiency of the treatment group was 88.5%，while the control group was 77.4%，and the difference was significant（P0.05）.85.7% patients in the treatment group had an elevated Karnofsky Performance Scores（KPS），the control group only 38.7% had an elevated KPS，the difference was significant（P0.05）.There was no distinctive difference on side effect in two groups.Conclusion：Circular intrapleural hyperthermic perfusion Lentinan Injection has a good curative effect，can improve quality of life and low side effect，can be the preferred treatment of MPE in geriatric patients who can not tolerant chemotherapy. 【Key words】 Circular intrapleural hyperthermic perfusion； Lentinan Injection； Geriatric patients； Malignant pleural effusion First-authors address：The 264th Hospital of PLA，Taiyuan 030001，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.21.011 恶性胸腔积液是肺癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、恶性间皮瘤晚期常见的并发症。恶性胸腔积液发展迅速，可迅速使肺扩展受到机械性限制，影响心肺功能，产生肺不张、反复感染致严重的呼吸、循环障碍，极大地影响了患者的生活质量以至死亡。大于60岁的老年恶性肿瘤合并恶性胸腔积液者的治疗是目前临床治疗难点。有报道称，恶性胸腔积液患者平均生存不足6个月。患者一般情况差，并发症多，不能耐受全身及局部化疗，治疗目的是控制胸腔积液，缓解症状，而且要无明显副作用，以提高生活量和延长生存期。热疗是继手术、放疗、化疗、生物治疗后一种新兴的肿瘤治疗方法，被国际医学界称为肿瘤治疗的绿色疗法。笔者对老年恶性胸腔积液患者行循环热灌注香菇多糖注射液治疗取得了缓解症状、提高生活质量、患者可耐受的副作用的满意效果，为老年恶性胸腔积液的治疗找到了较为有效的治疗方法，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取解放军第264中心医院肿瘤科2010年3月-2012年6月收治的老年恶性胸腔积液患者66例，均经病理学或临床证实的恶性肿瘤患者。治疗前均经B超及CT证实为中等量以上积液，男36例，女30例；年龄62～83岁，中位年龄70.5岁， 按照随机数字表法分为治疗组35例（胸腔循环热灌注联合香菇多糖注射液）和对照组31例（胸腔内注入香菇多糖注射液）。治疗组，男19例，女16例，平均年龄（69.23.3）岁，肺癌31例，乳腺癌2例、结肠癌2例。对照组，男17例，女 14例，平均年龄（70.63.4）岁，肺癌28例，乳腺癌2例、结肠癌1例。治疗组35例患者中28例、对照组31例患者中25例胸腔积液中查见肿瘤细胞。治疗组7例、对照组6例胸腔积液中虽未查到肿瘤细胞，但均为血性积液，且积液中乳酸脱氢酶、铁蛋白、癌胚抗原等均显著升高，结合病史、症状可排除其他原因所致胸腔积液。所有患者有以下一项以上临床检查指标不正常：血常规：WBC3.5109/L、 PLT8.5109/L、肝功、肾功高于正常两倍以上、心电图、肺功能异常，均为全身及局部化疗的禁忌证，不能行全身及局部化疗者。入选标准：超声及X线检查显示单侧有中～大量胸腔积液，全部患者预计生存期3个月，KPS评分60分。排除标准：本次治疗前均未接受胸腔内抗肿瘤药物注射治疗，并排除严重血液、肝肾功能损害（PLT2.0109/L、肝功、肾功高于正常五倍以上）、出凝血功能障碍及感染。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。该研究已经医院伦理学委员会批准。 1.2 方法 经B超、CT等明确定位，进行穿刺操作，置入引流管，进行热灌注治疗，具体步骤：连接引流管和热灌注治疗仪，尽量引流干净胸腔积液（首次不超过800 mL）后。治疗组采用TRL-体腔循环热化疗系统行胸腔热疗，设定温度45 ℃，调整入体温度为43～44 ℃，胸腔内温度达41～43 ℃，出体温度为41～42 ℃给予香菇多糖6 mg胸腔内注入，体腔循环持续60 min，结束后引流部分液体，经引流管注入地塞米松10 mg。对照组胸腔内注入香菇多糖6 mg。两组均2次/周，治疗两周。 1.3 评价指标与评定标准 所有患者治疗前后及4周行胸腔超声检查，记录胸腔积液的变化并观察体征、症状、生活质量和毒副作用。比较两组患者的近期疗效、生活质量改善情况及毒副作用发生情况。参照WHO关于实体瘤的评价标准：完全缓解（CR），胸腔积液完全消失并持续4周以上；部分缓解（PR），即胸腔积液减少50%以上，且相关症状明显缓解超过4周；病情稳定（SD），胸腔积液减少不足50%，或增加不足25%；进展（PD），胸腔积液增加明显并恶化。CP+PR计算有效率（RR），以CP+PR+SD为疾病控制率（DCR）。生活质量（QOL）参考Karnofsky评分（KPS）：改善，治疗后KPS增加10分；稳定治疗后KPS变化10分；下降，治疗后KPS下降10分。毒副反应参照抗肿瘤药物不良反应分级标准分0～4级及胸腔穿刺不良反应评价。 1.4 统计学分析 采用SPSS 11.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（xs）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 近期疗效 治疗组RR为88.5%，DCR为97.1%，对照组RR为77.4%，DCR为87.0%，胸腔积液控制有效率治疗组显著高于对照组（P0.05），见表1。 2.2 生活质量 治疗组生活质量明显优于对照组，差异有统计学意义（ 字2=8.205，P0.05），见表2。 2.3 毒副作用 66例患者用药前后血常规无明显变化，均无胃肠道反应及脱发，无肝肾功能受损。治疗组18例（51.43%）出现程度不同的发热，14例（40.00%）出现单侧胸痛。对照组15例（48.39%）出现程度不同的发热，11例（35.48%）出现单侧胸痛；两组患者发热和胸痛发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。两组患者上述症状均于2～3 d后自然消失，大部分不用特殊处理。两组患者均出现不同程度置管和穿刺部位处轻微疼痛，均无须特殊处理。 3 讨论 恶性胸腔积液是晚期肺癌患者的主要并发症之一。恶性浆膜腔积液不仅降低了患者的生存质量，而且会加速肿瘤相关恶病质的发生，严重缩短了患者的生存期。目前总的治疗方法为排液后腔内药物注射。而胸膜固定术能给恶性胸腔积液患者带来实际疗效的争议由来已久，至今未能达成共识。 但目前常用的化疗药、白介素Ⅱ等药物副作用较大。目前博来霉素是治疗恶性胸腔积液最有效的药物之一，有效率达63%～85%。而老年患者身体一般状况差，各个器官功能减弱，特别晚期血液系统、肝肾功系统、心脏功能异常者，对于药物毒副作用耐受性差，特别是化疗药物。而且对老年患者胸腔反复穿刺可增加肺损伤、胸壁损伤的机会及医源性气胸的机会、并增加患者的心理负担。因此寻找对病人损伤小、治疗副作用少的治疗方法成为目前临床的重要课题。通过胸腔内置入导管充分引流胸腔积液后注入香菇多糖治疗老年胸腔积液，不良反应轻，耐受性较好，操作简单，操作次数减少，同时创伤较小，患者活动不受限制，很容易被老年活动不便的患者所接受。热疗（whole body hyper-hermia，WHB）是近几年兴起的继外科、化疗、放疗、中药、免疫治疗之后又一恶性肿瘤的重要手段。它在难治的及晚期恶性肿瘤治疗上的取得了较好疗效。由于活体组织受热特性复杂，机体温度分布存在均匀性差异，并且测温技术目前发展尚不完善，肿瘤热疗成为近年来研究热点。肿瘤细胞具有热敏感性，所以可以通过深部热疗来治疗恶性肿瘤和恶性胸腔积液。热疗治疗恶性胸腔积液的作用机制可以概括为以下几个方面：加温改变了药物的药代动力学，改变了药物在组织内分布，影响了药物的吸收和代谢；局部加热后破坏了癌细胞膜结构和功能，改变了癌细胞内pH值，抑制DNA合成和修复，影响蛋白质合成，诱导细胞凋亡等直接杀伤癌细胞；热疗具有明显改善机体细胞免疫功能，增强NK细胞活力，提高CD4/CD8比例，提高生存率作用，加温使肿瘤细胞周期改变，更有效地和药物结合。高热可直接导致热休克蛋白释放，刺激机体产生免疫应答。而热休克蛋白引起免疫应答，则由热休克因子刺激热休克蛋白基因表达结果。中药香菇多糖注射液是目前不能行化学治疗的老年患者抗恶性肿瘤治疗的一种较有效的药物。一种生物反应调节剂，是从香菇子实体中间分离纯化而制成的均一组分的多糖，具有广泛的药理学活性，如免疫调节作用、抗肿瘤、抗衰老作用，能促进T、B淋巴细胞增殖，提高NK细胞的活性，是一种具有免疫调节作用的抗肿瘤辅助药物。香菇多糖还可与机体免疫系统共同协作抑制肿瘤细胞增殖和破坏肿瘤细胞。香菇多糖同时还可以刺激胸膜粘连固定，还可以减少恶性肿瘤血管的通透性并且阻碍恶性肿瘤血管的形成。香菇多糖局部给药可促进肿瘤组织内纤维增生的间质反应增强，癌灶内T淋巴细胞浸润，激活细胞内免疫功能。同时近年来研究表明，香菇多糖能显著延长晚期肿瘤患者的生存期，提高其生活质量。香菇多糖胸腔内注射治疗恶性胸腔积液具有与以往细胞毒性药物相似的有效率，但其副作用更小，耐受性好，故其适用于年老体弱、基础情况差的恶性胸腔积液患者全身化疗的辅助治疗，可以延长患者的生存期，改善生活质量。据目前报道腔内化疗对恶性胸腔积液的近期有效率为40%～80%。文献报道行胸腔热灌注化疗对恶性胸腔积液的近期有效率达85.2%，取得了较满意的疗效。但对于本组特殊人群老年恶性胸腔积液患者，不能耐受化疗药的患者，本研究治疗组采用胸腔循环热灌注香菇多糖与腔内注入香菇多糖行疗效对比，治疗组近期有效率达88.5%，对照组为77.4%，治疗组显著高于对照组（P0.05）。并且治疗组对恶性胸腔积液近期有效率与胸腔热灌注化疗对恶性胸腔积液的近期有效率相近，并且无化疗药所引起的毒副反应，差异均无统计学意义（P0.05）。因此对于老年恶性胸腔积液患者行胸腔循环热灌注加香菇多糖治疗是目前较好的选择。 目前提高恶性肿瘤患者生活质量是一大课题，特别是对于老年恶性肿瘤患者最主要的是提高生活质量。通过有效减轻胸腔积液对周围器官压迫引起的相关症状，改进患者进食，增强营养功能和免疫功能，从而提高患者的生活质量。本组患者生活质量的提高较单纯香菇多糖提高较明显，治疗组改善率达85.7%，明显高于对照组的38.7%（P0.05），与参考文献腔内热灌注联合贝伐单抗治疗恶性胸腔积液生活质量提高相似。香菇多糖与热疗均有抗肿瘤活性、毒副作用小的恶性肿瘤治疗方法。热疗还可增加细胞对药物的吸收、渗透，提高细胞内药物的浓度，增加药物的治疗效果。两者结合可以增强协同作用，增加治疗效果，明显减少了治疗的毒副作用，安全性高，且毒副作用低。本研究两组患者毒副作用无明显差别，两组患者发热和胸痛发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。胸腔循环热灌注香菇多糖治疗老年恶性胸腔积液疗效好，患者生活质量提高较明显，毒副反应少，目前可作为不能耐受化疗的老年恶性胸腔积液患者的首选治疗方法。 参考文献 鲁向明，陈景三，张书勤，等.局部热化疗治疗老年恶性胸腔积液的疗效分析.武汉大学学报（医学版），2008，29（4）：554. 时红萍，张秋宁，刘国庆，等.热疗联合胸腔灌注化疗治疗恶性胸腔积液的疗效评价.实用肿瘤杂志，2014，29（2）：136-143. 郭加友，方立俭，郭嘉漪.浆膜腔灌注恩度联合顺铂用于浆膜腔积液的临床观察.中国医学创新，2016，13（4）：69-70. 孙燕，石远凯.临床肿瘤内科分册.北京：人民卫生出版社，2008：147-149. 施焕中.规范恶性胸腔积液的诊断与治疗.中华内科杂志，2014，53（3）：167. 童康尔，李志丹，朱伟伟.鸦胆子油乳剂治疗恶怀胸腔积液疗效观察.实用肿瘤杂志，2012，27（4）：433-435. 刘阿海，靳桂红，王道军，等.胸腔灌注香菇多糖配合热疗治疗老年恶性胸腔积液56例观察.中国煤炭工业医学杂志，2010，13（7）：1006. 齐博，赵宝生.胸腔热灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察.新乡医学院学报，2015，32（8）：761. 吴铁鹰，张峻青，刘永兰，等.腹腔循环热灌注化疗治疗恶性腹腔积液疗效观察.肿瘤研究与临床，2013，25（3）：202. 李恩文.胸腔热灌注治疗恶性胸腔积液的研究进展.肿瘤基础与临床，2014，27（2）：175. 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