2018HBsAg（—）伴HBcAb（+）妇科肿瘤患者TP化疗方案化疗后乙肝病毒
[摘要] 目的 探讨HBsAg（-）伴HBcAb（+）妇科肿瘤患者行TP方案化疗后发生乙肝病毒再激活的肝功能损害情况。 方法 收集我院近7年收治的60例使用TP方案化疗的妇科肿瘤患者的临床资料，根据HBcAb结果不同分为实验组及对照组，分析其肝脏损害程度及乙肝病毒再激活情况。 结果 实验组肝功能损害60.0%（18/30），对照组肝功能损害43.3%（13/30），两组差异无统计学意义（P0.05）；实验组肝功能损害Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度6例，对照组Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度1例，实验组肝功能损害程度更严重，两组差异有统计学意义（P0.05）。实验组4例胆红素升高，对照组2 例胆红素升高，两组差异无统计学意义（P0.05）；实验组乙肝再激活1103 Copies/mL1105 Copies/mL 2例，对照组乙肝再激活0例，两组差异具有统计学意义（P0.05）。实验组22例（73.3%）继续按期化疗，6例（20%）延期化疗，2例（6.7%）终止化疗；对照组30例按期化疗，两组差异有统计学意义（P0.05）。 结论 HBsAg（-）伴HBcAb（+）妇科肿瘤患者TP化疗严密观察肝功能，检测乙肝HBsDNA定量检测。[关键词] 妇科肿瘤；乙型肝炎病毒；再激活；化疗
[中图分类号] R737.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）12-0081-04
Clinical research on HBV reactivation after TP chemotherapy in patients with gynecologic tumors with HBsAg（-） and HBcAb（+）
JIANG Fenglian SHI Weijian LUAN Feng JU Wendong ZHOU Qiaoyun LI Quanyong WANG Li SONG Haojie
Department of Tumor Medicine， Zhongshan Boai Hospital in Guangdong Province， Zhongshan 528400， China
Objective To discuss the liver function impairment by HBV reactivation after TP chemotherapy in patients with gynecologic tumors with HBsAg（-） and HBcAb（+）. Methods Clinical materials of 60 patients with gynecologic tumors after TP chemotherapy were collected and divided based on HBcAb results into study group and control group to analyze the liver function impairment and HBV reactivation. Results The rate of liver function impairment was 60.0% （18/30） in the study group and 43.3%（13/30） in the control group， which was not significantly different（P0.05）. There were 12 cases with Ⅰ and Ⅱ degree liver function impairment， and 6 cases with Ⅲ and Ⅳ degree in the study group； while in the control group， there were 12 cases with Ⅰ and Ⅱ degree and 1 case with Ⅲ and Ⅳ degree. The degree of liver function impairment was significantly severe in the study group than in the control group （P0.05）. Enhanced bilirubin was observed in 4 cases of study group and 2 cases of control group， which was not significantly different（P0.05）. As to HBV reactivation， 5 cases were 1103 Copies/mL105； while there was 0 case of HBV reactivation in control group， which was significantly different between two groups（P0.05）. 22 cases（73.3%） were given continuous regular chemotherapy， 6 cases（20.0%） were given delayed chemotherapy， and 2 cases（6.7%） withdrew from chemotherapy； while 30 cases in control group were given regular chemotherapy， which was significantly different（P0.05）. Conclusion In patients with gynecologic tumors with HBsAg（-） and HBcAb（+）， liver function should be closely monitored during TP chemotherapy and HBsDNA should be detected. Gynecologic tumor； Hepatitis B virus； Reactivation； Chemotherapy 化疗是妇科恶性肿瘤重要的治疗方法，可以杀灭隐匿的肿瘤细胞，防止转移和复发；对于复发性和难治性妇科恶性肿瘤，化疗也是极为重要的选择。近年来已将紫杉醇加顺铂类（TP）方案作为进展期妇科肿瘤一线标准化疗治疗方案。我国是乙肝大国，3岁以上乙型病毒表面抗原阳性人数约占总人口的9.9%，携带乙肝病毒的肿瘤患者化疗后肝功能损害及乙肝病毒再激活明显升高，已有指南明确规定HBsAg（+）的患者化疗同时需进行抗乙肝病毒治疗，HBsAg（-）HBcAb（+）是既往感染乙肝的标志，化疗期间是否应预防性进行抗病毒治疗仍存在争议。本研究选择接受单一化疗方案的妇科肿瘤患者，观察HBsAg（-）HBcAb（+）患者乙肝再激活及肝功能的情况。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择2008年1月～2015年12月我院住院手术病理确诊为妇科肿瘤（卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌）患者60例，符合以下条件的妇科肿瘤患者：①HBsAg（-），化疗前乙肝DNA1103 copies/mL及肝功能正常，包括丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素均不超过正常上限的1.25倍：碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶不超过正常上限的2.5倍，白蛋白30 g/L。②化疗前血清学检查排除合并甲肝、丙肝、戊肝感染。③化疗前影像学和临床排除肝脏肿瘤侵犯。④未接受拉米夫定以及干扰素等抗病毒治疗。60例均为女性患者，年龄30～62岁，中位年龄42岁；根据HBcAb结果不同分为实验组及对照组，实验组患者HBsAg（-）HBcAb（+）30例，年龄34～65岁，平均（464.6）岁，其中宫颈癌12 例，卵巢癌8例，子宫内膜癌10例；对照组HBsAg（-）HBcAb（-）30例，年龄32～66岁，平均（47.54.2）岁，其中宫颈癌 10 例，卵巢癌 8 例，子宫内膜癌12 例。两组的年龄、肿瘤类型比较差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 所有患者均接受紫杉醇联合顺铂化疗方案，紫杉醇（百时美施贵宝公司，进口药品注册证号：BX1999 0416，规格：30 mg∶5 mL/瓶）用量为（75～135）mg/m2，第1天静滴，用药前12 h和6 h患者均需口服抗过敏药物地塞米松20 mg，顺铂（南京制药厂有限公司，批准文号：国药准字H20030675，商品规格：20 mL∶20 mg）25 mg/m2，第1～3天静滴，治疗期间常规监测血压、心率、尿量等，重复21 d。 1.3 乙肝再激活及肝脏不良反应评价 按照欧洲肝脏研究学会乙肝诊治指南2009版标准，乙肝病毒再激活定义为HBV-DNA与基础值相比升高10倍以上或其绝对值达到l109 copies/mL，肝功能损伤采用WHO不良反应分度标准，对肝功能损伤分度：化疗后ALT水平较基线水平升高3倍，并且超过正常上限1.25倍（50 U/L）或化疗后ALT水平超过正常上限2.5倍（100 U/L）或化疗后总胆红素水平超过正常上限2.5倍（50 U/L）。化疗延期定义为因肝功能损害延迟化疗8 d以上。肝脏不良反应评价参照WHO标准。0度：ALT或AST或总胆红素1.25倍正常上限，Ⅰ度ALT或AST或总胆红素 1.26～2.50倍正常上限，Ⅱ度：ALT或AST或总胆红素 2.6～5.0倍正常上限，Ⅲ度：ALT或AST或总胆红素5.1～10.0倍正常上限，Ⅳ度：ALT或AST或总胆红素10.0倍正常上限。 1.4 检查项目 第1次化疗前常规检查肝功能、乙肝两对半、HBV-DNA，其后每个化疗周期前和化疗后一周检查肝功能。对照组在整个化疗期间如发生肝功能损害时，复查HBV-DNA，乙肝再激活后给予拉米夫定抗病毒治疗，根据病情选择是否继续化疗。 1.5 统计学分析 应用SSPS19.0统计学处理软件，采用2检验或Fisher确切概率检验，双侧P0.05为差异有统计学意义。 2 结果 60例患者共经历256个化疗周期，随访至2015年12月，无失访。实验组60.0%（18/30）出现肝功能损害，对照组43.3%（13/30）出现肝功能损害，两组差异无统计学意义（2=1.699，P=0.1960.05），但两组的肝功能损害严重程度有显著差异。实验组肝功能损害Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度6例；对照组Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度1例，实验组肝功能损害程度更严重，两组差异有统计学意义（2=4.995，P=0.0260.05）。实验组4例胆红素升高，对照组2 例胆红素升高，两组胆红素升高均为轻度升高，无中-重度升高，两组差异无统计学意义（2=2.038，P=0.1290.05）；实验组7例出现乙肝病毒激活，均发生在第2个化疗周期后，其中5 例1103 copies/mL1105 copies/mL，对照组未发现乙肝病毒激活，差异具有统计学意义（2=15.45，P0.01）。见表1。7例患者出现乙肝病毒激活后给予拉米夫定抗病毒治疗，化疗结束后2个月乙肝病毒均下降至正常水平。
所有患者化疗后出现肝功能损害，经保肝、降酶、退黄等对症处理后，实验组22例（73.3%）继续按期化疗，6例（20.0%）化疗延期，2例（6.7%）终止化疗，无死亡病例；对照组30例按期化疗，无延期或是终止化疗的患者。两组差异有统计学意义（2=18.01，P0.01）。见表1。值得注意的是，影响化疗的患者均是乙肝病毒再激活的患者。 3 讨论 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国是HBV感染高发国家，我国15～59岁一般人群HBsAg携带率为8.75%，HBcAb阳性率为34.1%，HBV感染后血清中最早出现HBcAb，该抗体不是保护性抗体，但是持续时间长，是HBV感染流行病学调查的良好指标。随着肿瘤发病率的升高以及细胞毒化疗药物的广泛应用，越来越多既往有感染乙肝病毒的肿瘤患者会接受化疗。大多数抗癌药物代谢在肝内进行，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤肝细胞，导致肝脏中毒性损害，可直接造成肝细胞损伤与坏死，导致不同程度的肝损害。本研究中，实验组60.0%（18/30）出现肝功能损害，对照组43.3%（13/30）出现肝功能损害，两组差异无统计学意义。同时，两组患者在出现肝功能损害时的化疗疗程数相似，考虑出现肝功能损伤与化疗用药有关，与乙肝DNA是否激活无关，但是两组肝功能损害严重程度有差异，实验组较对照组损伤严重，而且肝功能异常后经护肝对症治疗后大多数可恢复正常，对照组全部可按期化疗，实验组有6例因肝功能异常，护肝对症处理后，延期化疗，均是乙肝病毒激活的病例，2例肝功能一直未能得到明显改善，停止化疗，行肝穿刺活检，病理提示1例存在自身免疫性肝炎，1例为重度脂肪肝，提示在化疗过程中，除了注意化疗药物及乙肝病变引起的肝功能损害外，还需注意肝脏的其他基础病变，目前认为化疗过程中，肝功能损害除了因化疗药物影响同时，细胞毒性药物使患者体内的HBV再度活跃，大批量复制，感染肝细胞，但机体免疫功能当时受到抑制，乙肝病毒感染的肝细胞未发生免疫应答，肝功能损伤程度表现较轻，但当机体免疫系统抑制解除后，对感染病毒的肝细胞启动免疫应答，免疫介导下肝细胞广泛坏死，临床表现出病毒性肝炎，肝功能损害程度较重，化疗时间受一定影响。TP方案中应用紫杉醇化疗是需用糖皮质激素进行化疗前预处理，而HBV-DNA中含有糖皮质激素的应答成分促使HBV再复制，使乙肝病毒再度活跃。在研究中，发现肝功能异常的部分患者有轻度的胆红素升高，但是两组差异无统计学意义，可见TP方案化疗对胆红素影响不大。 当前美国肝病研究学会（AASLD，American Association for the Study of Liver Diseases）指南推荐化疗前对HBV感染高危人群进行HBsAg检测，乙肝病毒携带者给予核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗，对于HBsAg（-）HBcAb（+）的患者，是否进行预防性抗病毒治疗尚无定论。黄燕华等临床研究未观察到HBsAg血清学转换，推测HBsAg（-）HBcAb（+）的DLBCL患者接受R-CHOP方案化疗后，HBV再激活率可能是很低的。认为对HBsAg（-）HBcAb（+）的DLBCL患者在应用含或不含利妥昔单抗的联合方案化疗时，不需要进行预防性抗乙肝病毒治疗。有研究亦显示，HBsAg（-）HBcAb（+）淋巴瘤患者应用含利妥昔单抗的联合化疗时，HBV再激活率较高，为12.2%～23.8%，因此，对接受含利妥昔单抗方案化疗的、HBsAg（-）HBcAb（+）的B细胞淋巴瘤患者，化疗期间是否应预防性进行抗病毒治疗仍存在争议。然而，国外已有报道，即使HBsAg阴性，只要抗-HBc阳性，化疗后也可发生HBV的激活和肝功能损害，尤其是淋巴瘤在化疗过程中普遍使用糖皮质激素，会引起HBV激活和肝功能损害。国外甚至有报道，HBsAg阴性而抗-HBs及抗-HBe阳性患者化疗也可发生HBV再激活，由于乙肝再激活造成化疗中断的HBsAg阳性患者明显增多达61.7%，HBsAg阴性伴抗-HBc IgG阳性者达15.3%。本研究表明，HBsAg阴性而抗-HBs患者经TP方案化疗后，乙肝病毒再激活发生率为23.33%（7/30），大多发生在2次化疗后，由于本研究乙肝病毒HBsAg是定性，未行定量检测，暂时无法知道乙肝病毒激活是否与HBsAg量有关.目前认为，血液中检测病毒显示阴性，但是HBsAg（-）/HBcAb（+）患者的肝细胞和外周血单个核细胞中仍可能存在低水平HBV复制，国外研究也有认为由于乙肝病毒基因的S区域出现变异导致不能表达 HBsAg，待以后继续研究。 综上所述，我们认为HBsAg（-）伴HBcAb（+）妇科肿瘤患者TP方案化疗后可能会出现肝功能损害较重情况，可能会发生乙肝病毒激活，且会导致患者化疗延迟，临床医生应该注意。因此对HBsAg（-）伴HBcAb（+）妇科肿瘤患者行TP化疗方案过程中应严密观察肝功能、及时给予护肝等治疗是有必要的，同时，检测乙肝DNA定量检测，发现乙肝激活及时干预有利于保障患者顺利完成化疗。 [参考文献] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华内科杂志，2006， 45：162，170. Liang XF，Bi S，Yang WZ，et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China. Journal of Infectious Diseases，2009，200（1）：39-47. Di Re F，Bohm S，Oriana S，et al. Efficacy and safety of high-dose cisptatin and cyclophosphamide with glutathione protection in the treatment of bulky advanced epithelial ovarian cancer. Cancer Chemother Pharmacol，1990，25（5）：355-360.
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