2018载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死关系的Meta分析
【摘要】 目的：采用Meta分析的方法探讨载脂蛋白E（ApoE）基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系。方法：双人独立全面检索在中国人群中开展的载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死关系的文献，采用固定或随机效应模型合并效应值计算95%置信区间，绘制森林图并进行异质性检验。结果：共纳入12篇符合要求文献，研究发现与携带3/3野生基因型的个体相比，携带4基因型的个体动脉粥样硬化性脑梗死的风险显著增加（OR=3.06，95%CI：1.66，5.64），并未发现携带2基因型会降低动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险（OR=1.20，95%CI：0.89，1.64）。结论：携带ApoE 4基因型的个体是动脉粥样硬化性脑梗死的高危人群。 【关键词】 载脂蛋白E； 动脉粥样硬化性脑梗死； Meta分析 【Abstract】 Objective：To examine the relationship between ApoE gene polymorphisms and risk of Atherosclerotic cerebral infarction （ACI） by Meta analysis.Method：Two researchers independently reviewed the literature which examined the relationship between ApoE gene polymorphisms and risk of ACI.We used fix or random effect models to combine the odds ratio and 95% confidence intervals.Forest plots were used to show each studys effect and the combined effect while funnel plot and egger test were used to test the heterogeneity.Result：A total of 11 case-control studies were included into the final analysis.Compared with the 3/3 wild genotype， individuals with 4 genotype had significant higher risk of AIC （OR=3.06，95%CI：1.66，5.64）. However，we didnt find individuals with 2 genotype had reduced risk of ACI （OR=1.20，95%CI：0.89，1.64）.Conclusion：Individuals with ApoE 4 genotype may at particularly high risk of ACI. 【Key words】 ApoE； Atherosclerotic cerebral infarction； Meta-analysis First-authors address：The Third Peoples Hospital of Jinan，Jinan 250101，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.26.027 动脉粥样硬化性脑梗死又称缺血性脑卒中，是一种严重威胁人类生命及生存质量的疾病之一，它是在脑动脉粥样硬化的基础上，脑血管发生闭塞或血栓，导致脑组织血供不足引发缺血、缺氧性坏死，并出现相应神经系统症状和体的急性脑血管病，约占整个脑梗死患者的40%～60%。近年来的流行病学调查发现动脉粥样硬化性脑梗死的发病具有年轻化趋势。脂质代谢异常是导致动脉粥样硬化并进而引发动脉粥样硬化性脑梗死的重要途径。载脂蛋白E（ApoE）是人体内参与脂蛋白代谢，维持胆固醇平衡的重要酶类，其活性受基因多态性的影响。载脂蛋白E基因位于人体19号染色体上，具有2、3、4三种等位基因型，导致人群中出现六种ApoE表型（2/2、2/3、2/4、3/3，3/4，4/4）。虽然多数研究发现携带4等位基因型的个体罹患动脉粥样硬化性脑梗死的危险增加，但是少数研究并未发现相关关系，且以往研究的样本量较小，缺乏统计把握度。本次研究拟通过Meta分析的方法系统梳理以往开展的ApoE基因型与动脉粥样硬化性脑梗死关系的研究，以期在更大样本量的基础上了解ApoE基因型与动脉粥样硬化的关系提供依据。 1 资料与方法 1.1 文献检索方法 本次研究共检索了3个期刊数据库，分别为一个外文数据库Medline和两个中文数据库万方和CNKI。其中在Medline的检索方式为基本检索检索式如下：（atherosclerotic cerebral infarction OR stroke） AND （Apolipoprotein E OR ApoE） AND （Chinese OR China），在CNKI及万方的检索方式为高级检索，检索式为脑梗死和载脂蛋白E。检索过程由双人独立检索完成，对于存在歧义的文献经小组讨论后决定是否为符合要求文献，待纳入所有符合要求的文献完后，研究者对纳入文献的参考文献进行了二级检索，以保证查全率。文献检索的截止日期为2015年10月8日。 1.2 文献的筛选过程及质量评价 1.2.1 文献的纳入及排除标准 （1）纳入标准：公开发表在国内外期刊，语言为中文或者英文；探讨了载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系；载脂蛋白E的基因型频率达到Hardy-Weinberg平衡；能够得到载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的OR值及其95%CI，或者通过计算能得到OR及其95%CI。（2）排除标准：学位论文；病例组为非动脉粥样硬化性脑梗死或未明确定义脑梗死的类型；未提供载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的OR值及其95%CI，或者通过计算也不能得到OR及其95%CI；动物试验性文献；重复文献。 1.2.2 文献的质量评价 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）对所有的纳入文献从以下3个方面进行质量评价：（1）研究对象的选择（病例与对照、暴露组与非暴露组的选择）；（2）研究对象的可比性（病例与对照的可比性、暴露组与非暴露组的可比性）；（3）结局与暴露的确定性（病例是否诊断明确、暴露是否明确）。NOS量表总分为9分，其中研究对象的选择部分占4分，研究对象的可比性占1分，结局与暴露的确定性占3分。文献质量的详细评价标准详见以下网站：http：//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp。本文将文献质量得分大于7分者视为高质量文献。 1.3 资料的提取 对所有符合纳入要求的文献均提取研究者姓名、开展研究的时间、研究的设计类型、病例组及对照组人数（样本量）、病例组及对照组ApoE各基因型频率、研究的效应强度OR值或者RR值及其95%CI。 1.4 统计学处理 为了增加统计把握度本次研究在分析前先对各类基因型进行了合并，具体分为三类：第一类为3/3野生型，作为参照类；第二类为携带2基因型但未携带4基因型的个体包括2/2、2/3两种类型；第三类为携带4基因型的个体包括2/4、3/4、4/4三种类型。纳入分析的研究中有些并未直接提供效应值，因此在合并前先通过非条件Logistic回归计算ApoE基因型与动脉粥样硬化性脑梗死的效应强度（OR值或者RR值）。待得到所有的OR值及其 95%CI后对所有文献的效应值进行异质性检验，若异质性检验P值小于0.01且I250%则提示各个研究间存在异质性，宜采用随机效应模型合并OR、RR值及其95%CI，反之则采用固定效用模型合并OR、RR值及其95%CI。通过Egger检验检查有无发表偏倚，若Egger检验P0.05则提示存在发表偏倚，反之则判定为不存在发表偏倚。本次研究的所有统计分析由Stata 11.0统计分析软件完成。 2 结果 2.1 文献纳入情况 在Medline共检索到44篇相关文献，经阅读题目及摘要排除主题不相关文献及动物实验文献31篇，剩余13篇确定为待读文献，经全文阅读后发现所有13篇文献均为明确定义脑梗死类型，予以排除。在万方数据库共检索到128篇相关文献，其中学位论文及会议论文27篇予以排除，在剩下的101篇期刊文献中经阅读题目及摘要排除动物试验、综述性文献、主题不相关文献30篇，剩余71篇文献确定为待读文献，经全文阅读后最终纳入11篇文献为待合并文献。在CNKI共检索到118篇相关文献，经过检查全部文献均与万方数据库重复。通过查阅纳入文献的参考文献，补充纳入1篇符合要求文献。最终本次Meta分析共纳入12篇文献，纳入文献的基本特征见表1。 2.2 文献合并情况 2.2.1 携带2基因型的合并结果 纳入研究的12篇文献均探讨了病例组相比对照组携带2基因型的优势比，12篇均未发现携带2基因型会增加脑动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险。异质性检验发现I2=0，P=0.564，可以认为12项研究之间不存在异质性，宜采用固定效应模型合并OR值及其95%CI。文献合并后提示与3/3野生型的个体相比，携带2基因型的突变个体其脑动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险并未显著增加（OR=1.20，95%CI：0.89，1.64），具体合并结果见图1。Egger检验P=0.239，提示不存在发表偏倚。 2.2.2 携带4基因型的合并结果 纳入研究的12篇文献均探讨了病例组相比对照组携带4基因型的优势比，12篇文献中有9片发现携带4基因型会显著增加个体脑动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险，另外3篇文献虽然提示携带4基因型可能是脑动脉粥样硬化性脑梗死的危险因素，但差异均无统计学意义（P0.05）。异质性检验发现I2=81.2%，P0.001，认为12项研究之间存在较大的异质性，宜采用随机效应模型合并OR值及其95%CI。文献合并后提示与3/3野生型的个体相比，携带4基因型的突变个体其脑动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险显著增加（OR=3.06，95%CI：1.66，5.64），具体合并结果见图2。Egger检验P=0.682，提示不存在发表偏倚。 3 讨论 本次研究通过Meta分析的方法系统梳理了ApoE基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系，发现携带4基因型的个体动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险显著增加，而本次研究并未发现携带2基因型会降低动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险。携带4基因型的个体动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险显著的原因如下：首先，在人体内载脂蛋白E的是做为乳糜微粒（CM）残粒、大颗粒极低密度脂蛋白（VLDL）受体的配体而发挥其生物学效应的。携带4基因型的个体其体内载脂蛋白E的活性水平显著增加，乳糜微粒（CM）残粒、大颗粒极低密度脂蛋白（VLDL）在人体内的代谢速率加快，大颗粒极低密度脂蛋白分解为低密度脂蛋白（LDL）的速率增加，相应的LDL受体会出现反馈性合成降低，肝脏对LDL的内吞速度下降，血浆中总胆固醇水平及低密度脂蛋白水平增高。其次，以往研究发现携带4基因型的个体，其小肠吸收胆固醇的效率增加。血浆中总胆固醇水平及低密度脂蛋白水平增加均为动脉粥样硬化的重要危险因素。 以往虽然有Meta分析探讨了载脂蛋白E基因多态性与脑梗死的关系，但是并未区分脑梗死的具体类型。不同类型的脑梗死具有不同的病因机制，如动脉粥样硬化性脑梗死的病理基础为脑动脉出现的粥样化病变；心源性脑梗死较多的为心脏内血栓脱落后随血液循环进入脑动脉导致脑动脉阻塞；腔隙性脑梗死的病理基础则为高血压等疾病导致的脑动脉血管发生闭塞性改变。因此理论上载脂蛋白E基因多态性与不同类型的脑梗死之间的关联强度可能会存在较大差异。动脉粥样硬化性脑梗死是脑梗死的重要类型，其病理基础是脑动脉出现的粥样改变。由于载脂蛋白E与人体内脂类及胆固醇水平密切相关，而两者又是动脉粥样硬化的重要危险因素，因此探讨载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系显得尤为合理。本次研究首次在中国人群中采用Meta分析的方法探讨了载脂蛋白E基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系，发现携带4基因型的个体动脉粥样硬化性脑梗死的发生风险显著增加，提示对于携带4基因型的个体应该注意控制饮食中的脂肪及胆固醇的摄入水平。 参考文献 吴江.神经病学.北京：人民卫生出版社，2005：175-179. 曹万钧，李兰彬，郝建国.动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的预防与控制.社区医学杂志，2010，8（1）：30-33. 丁建平，宿英英.青年脑梗死病因及危险因素分析. 中国脑血管病杂志，2008，5（5）：202-206. 李娇红，李小刚.低密度脂蛋白致高脂血症及动脉粥样硬化性脑梗死的机制.西南军医，2012，22（3）：518-520. 何印蕾.ApoE基因多态性与疾病关系研究进展.右江民族医学院学报，2008，30（2）：285-287. 王晔，郑惠民.载脂蛋白E与脑血管病.国外医学（脑血管疾病分册），2000，40（3）：139-142. 周正艳，符喜南，苏庆杰，等.海南黎族ApoE基因多态性与脑梗死的关系. 重庆医学，2009，38（22）：2822-2824. 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