2018雷公藤多苷对早期糖尿病肾病微炎症状态的干预研究
[摘要] 目的 观察雷公藤多苷对早期糖尿病肾病（DKD）微炎症状态的影响。 方法 选取2014年7月～2015年9月潍坊市益都中心医院肾脏内科和糖尿病科收治的糖尿病患者共97例，选择健康体检者40名作为正常对照组。根据尿白蛋白/肌酐（ACR）水平将97例患者分为无蛋白尿组（DM组）30例及蛋白尿组（早期DKD组）67例。早期DKD组患者随机分为雷公藤多苷治疗组（A组）及一般治疗组（B组）。观察6个月，比较各组患者治疗前后血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）等微炎症因子及ACR水平，分析其相关性。 结果 早期DKD组hs-CRP、IL-6、TNF-、ACR水平较DM组明显增高（P0.01），且两组各因子水平均显著高于正常对照组（P0.05）；ACR与血清hs-CRP、IL-6、TNF-水平呈正相关（r=0.895、0.701、0.616，均P0.01）。A组治疗后hs-CRP、TNF-、ACR水平较治疗前显著降低（P0.05），且明显低于B组治疗后（P0.05）；B组治疗前后上述指标差异无统计学意义（P0.05）。 结论 微炎症状态持续存在于DKD整个病程中，是DKD发生发展的关键因素，与ACR密切相关。雷公藤多苷能够显著降低DKD的炎症因子及ACR水平，能为DKD患者带来全新有效的诊治手段。 [关键词] 尿白蛋白/肌酐比值；雷公藤多苷；糖尿病肾病；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子；高敏C-反应蛋白 [中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（c）-0016-04 Objective To observe the effects of Tripterygium Glycosides on the microinflammation state of patients with early diabetic kidney disease （DKD）. Methods 97 patients with diabetes were selected in Nephrology and Diabetes Departments of Weifang Yidu Central Hospital Affiliated to Weifang Medical College from July 2014 to September 2015. 40 healthy physical examination persons were selected as normal control group. Patients were divided into non-proteinuria group （DM group， n=30） and proteinuria group （early DKD group， n=67） according to the level of urinary albumin-to-creatinine ratio （ACR）. Patients with early DKD were randomly divided into the Tripterygium Glycosides treatment group （group A） and common treatment group （group B）. All groups were observed 6 months. The levels of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor- （TNF-）， high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） and ACR were compared in each group， while the relationships among them were analyzed. Results The levels of IL-6， TNF-， hs-CRP and ACR in early DKD group were obviously higher than those in the DM group （P0.01）； which in both DM group and early DKD group were significantly higher than those in the normal control group （P0.05）. ACR was positively correlated to the levels of hs-CRP， IL-6 and TNF- （r=0.895， 0.701， 0.616. all P0.01）. The levels of hs-CRP， TNF- and ACR in group A were decreased significantly after treatment than before treatment （P0.05）， which in group A after treatment were significantly lower than group B （P0.05）. There were no significant differences in levels of hs-CRP， TNF- and ACR between before and after treatment in gorup B （P0.05）. Conclusion The microinflammation state persists in total course of DKD and aggravates in the progress. The microinflammation state is the key factor of the progress of DKD and has closely correlated with ACR. Tripterygium Glycosides can obviously decrease the levels of inflammatory factors and ACR， which brings a new method for the treatment of DKD patients. Urinary albumin-to-creatinine ratio； Tripterygium Glycosides； Diabetic kidney disease； Interleukin-6； Tumor necrosis factor ； High sensitivity C-reactive protein 糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症，是导致终末期肾病的重要病因之一，以往经典机制认为其与糖脂代谢紊乱、血流动力学改变等因素相关。近年许多研究表明，微炎症状态存在于DKD的各个阶段，促进了DKD的发生和发展，最终导致终末期肾病，并且与患者心血管病变、营养不良、神经变性等多种并发症的发生密切相关。因此，重视早期DKD患者微炎症状态的预防及治疗日益受到肾脏病工作者的广泛重视，但目前对微炎症状态尚无有效的预防及治疗措施。本研究对2014年7月～2015年9月潍坊医学院附属潍坊市益都中心医院收治的97例糖尿病患者进行了观察，以探讨早期DKD患者微炎症状态对机体的影响和防治对策，以期为防治早期DKD微炎症状态提供临床依据。 1 对象与方法 1.1 对象 选取医院肾脏内科和糖尿病科收治的糖尿病患者共97例，均符合1999年世界卫生组织（WHO）提出的糖尿病诊断及分类标准，并根据2014年糖尿病肾病防治专家共识进行早期DKD的诊断及分期。其中，男51例，女46例；年龄21～83岁，平均（54.326.10）岁；平均病程（4.512.05）年。排除标准：①严重感染患者；②原发肾小球疾病或非糖尿病引起的肾病；③糖尿病急性并发症患者；④其他系统严重疾病肾损害者；⑤使用各种镇痛剂、类固醇、他汀类降脂药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂及抗凝剂药物者；⑥不同意参与研究者。本研究经医院伦理委员会审核，符合伦理道德。另选取医院同期40名健康体检者作为正常对照组，其中，男22例，女18例；年龄20～78岁，平均（53.25.2）岁。 1.2 分组及干预方法 根据尿白蛋白/肌酐（urinary albumin-to-creatinine ratio，ACR）水平将97例患者分为无蛋白尿组（DM组）及蛋白尿组（早期DKD组），其中，DM组[Ⅰ～Ⅱ期：ACR2.5 mg/mmol（男），3.5 mg/mmol（女）]患者30例，早期DKD组[Ⅲ期：ACR为2.5～30 mg/mmol（男），3.5～30 mg/mmol（女）]患者67例。正常对照组、DM组、早期DKD组间性别、年龄、血脂、血脂水平、肾功能比较，差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表1。 采用随机数字表法将67例早期DKD患者随机分为雷公藤多苷治疗组（A组，n=34）及一般治疗组（B组，n=33）。A组男17例，女17例，平均年龄（53.85.3）岁；B组男17例，女16例，平均年龄（54.75.1）岁。A组和B组在性别、年龄等一般情况方面比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。各组患者均给予相应的降糖、降压、降脂等药物治疗，A组给予雷公藤多苷（安徽新陇海药业，国药准字Z34021048）20 mg，一日3次。B组不服用雷公藤多苷，其他用药相同。各组均观察6个月。 1.3 实验室检查 所有患者均在入组后第1天及第6个月时检测空腹血糖（FBS）、各项生化指标（血清白蛋白、尿素氮、肌酐、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）、炎症因子[超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-（TNF-）]及ACR（尿肌酐/尿白蛋白1000）水平。尿白蛋白测定试剂盒及肌酐测定试剂盒均购于凯创公司，尿白蛋白测定应用瑞士产Cobas MIRA plus全自动生化分析仪，肌酐检测采用Jaffes法。hs-CRP、IL-6、TNF-检测试剂盒均购自深圳晶美生物工程有限公司，hs-CRP检测采用荧光免疫比浊法，IL-6、TNF-检测采用双抗体夹心ELISA法，操作步骤严格按说明书进行。 1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数标准差（xs）表示，两组间比较采用t检验；相关性分析采用Pearson相关分析；以P0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 各组炎症因子水平比较 早期DKD组hs-CRP、IL-6、TNF-、ACR水平较DM组明显增高（P0.01），且两组显著高于正常对照组（P0.05），见表2。结果表明糖尿病患者无论DM期还是DKD期都存在微炎症，并随病情的进展逐渐加重。 2.2 早期DKD患者ACR与炎症因子水平相关性分析 Pearson分析结果显示，早期DKD患者ACR与血清hs-CRP、IL-6、TNF-水平呈正相关（r=0.895、0.701、0.616，均P0.01）。 2.3 雷公藤多苷对早期DKD微炎症的影响 两组治疗前hs-CRP、TNF-、ACR水平比较，差异无统计学意义（P0.05）；A组治疗前后比较，差异有统计学意义（P0.05）；B组治疗前后比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后A组上述指标水平低于B组，差异有统计学意义（P0.05）。见表3。结果表明雷公藤多苷能够明显降低早期DKD微炎症水平及ACR水平。 3 讨论 微炎症状态是指机体在微生物、内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等的刺激下，激活单核巨噬细胞系统，形成以IL-1、IL-6和TNF-等促炎症细胞因子释放为主的缓慢发生并持续存在的微炎症反应，其本质是免疫性炎症。这种微炎症状态，临床上没有明显症状，但它却促进了DKD的发生发展，增加了DKD患者的病死率。本资料结果显示，早期DKD组和DM组的微炎症指标显著高于正常对照组，并且早期DKD组的微炎症指标高于DM组，表明微炎症状态普遍存在于糖尿病患者中，并随着病情的进展而逐渐加重。机制可能是糖尿病患者的某些异常因素，如糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、非酶糖基化、肾脏血流动力学改变、氧化应激、激肽释放酶-激肽系统激活等导致血管活性物质及细胞因子激活引起炎性反应，损伤肾脏固有细胞并进一步导致单核（巨噬）细胞的浸润和活化，释放IL-6、TNF-、CRP等炎症因子，这些炎症因子还通过炎症细胞的自分泌和旁分泌释放炎性介质，炎性介质及炎症因子交互作用加重了肾脏损伤，使得DKD患者长期持续处于一种慢性低浓度炎症损害的循环中。 蛋白尿是早期DKD的主要临床表现，而ACR是糖尿病早期肾损伤的敏感指标。因为通常肌酐以恒定的速度经肾脏通过尿液排出，所以尿肌酐与尿量密切相关，采用尿肌酐做校正可去除尿量对尿白蛋白排泄量的影响，因此ACR能更准确地反映肾功能的状态。本研究采用ACR水平作为早期DKD的诊断与分期标准。研究结果表明，早期DKD患者ACR与血清hs-CRP、IL-6、TNF-水平呈正相关（均P0.01）。提示DKD患者出现蛋白尿与微炎症状态有关，DKD患者长期处于微炎症状态，引起糖脂质代谢紊乱，从而激活多种途径（糖基化终末产物途径、蛋白激酶途径、多元醇途径和氨基己糖途径），导致线粒体呼吸链中生成过多氧自由基（ROS），引起肾小球基底膜磷脂过氧化，损伤肾小球基底膜结构和电荷屏障，导致肾脏出现高压力、高灌注、高滤过等血流动力学改变，加重蛋白尿。 早期DKD患者微炎症状态的预防及治疗日益受到临床工作者的广泛重视，但目前对微炎症状态尚无有效的预防及治疗措施。本研究采用雷公藤多苷对早期DKD患者微炎症状态进行了干预，结果显示，雷公藤多苷治疗前后比较，各因子水平差异有统计学意义（P0.05），而常规治疗前后比较，差异无统计学意义（P0.05）。表明雷公藤多苷能够明显降低早期DKD微炎症及ACR水平。雷公藤多苷是从雷公藤植物中分离得到的一种含有3个环氧二萜内酯化合物，具有显著的抗炎、抗肿瘤、抗生育及免疫调节作用，并已作为基本免疫抑制药物广泛应用于各种原发性和继发性肾炎的治疗，在器官移植中也可作为抗排斥的维持用药。研究表明，雷公藤多苷对细胞免疫及体液免疫均有明显的抑制作用。雷公藤多苷对早期DKD的干预机制如下：①减少抗原抗体复合物的沉积，减轻足细胞损伤，维持肾小球基底膜屏障的完整性，降低早期DKD患者的尿蛋白；②诱导细胞凋亡及抑制细胞增殖，减少CRP、IL-6、TNF-的产生与分泌；③抑制肾小球系膜细胞增生及调控细胞因子网络，延缓DKD患者肾小球硬化及肾间质纤维化的进程。 DKD患者多数会发展为肾功能衰竭，严重影响糖尿病患者生活质量，而微炎症状态持续存在于DKD病程中，是DKD发生发展的关键因素。因此，早期DKD患者微炎症状态的防治成为临床关注的焦点，但目前对微炎症状态尚无有效的预防及治疗措施。雷公藤多苷能够显著降低DKD患者的炎症因子及ACR水平，延缓肾小球硬化及肾间质纤维化的速度，可能为DKD患者带来全新有效的诊治手段。 [参考文献] Singh DK，Winocour P，Farrington K. 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