2018氧化应激调控细胞外基质代谢的研究进展
[摘要] 机体遭受有害刺激引起活性氧簇（ROS）生成增加或抗氧化防御能力减弱时，可导致氧化-抗氧化失衡，引起氧化应激（OS）。OS可通过激活TGF-1/Smad3、MAPK/ERK、PI3K/Akt、JAK/STAT、Nrf2/ARE、Wnt/-catenin等一系列信号通路及其相关效应因子，造成组织器官细胞外基质（ECM）成分代谢及相关因子表达异常，参与骨关节、心血管、肝、肾等组织器官ECM代谢异常疾病的发生发展。目前关于OS和盆腔器官脱垂的关联性的报道较少。 [关键词] 氧化应激；细胞外基质；活性氧簇；纤维化 [中图分类号] R713 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（a）-0036-05 Research advances in regulation of extracellular matrix metabolism by oxidative stress TANG Jianming HONG Li Department of Gynecology and Obstetrics， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China The generation of reactive oxygen species increase and the ability of anti-oxidation decrease when the organism suffer from noxious stimulus， which can lead to oxidation-antioxidant imbalance and result in oxidative stress. Oxidative stress participate in the pathological process of ECM metabolism disorders of bones and joints， cardiovascular system and many other organs through TGF-1/Smad3， MAPK/ERK， PI3K/Akt， JAK/STAT， Nrf2/ARE or Wnt/-catenin pathways. The correlations between oxidative stress and ECM metabolism reported less at present. Oxidative stress； Extracellular Matrix； Reactive oxygen species； Fibrosis 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）作为细胞之间的机械支持和连接结构，参与细胞之间的信号传递，ECM合成与降解异常可导致一系列疾病的发生发展。当机体遭受各种有害刺激时，体内抗氧化防御系统功能减弱、ROS产生过多，引起氧化/抗氧化失衡，导致氧化应激。氧化应激可影响ECM各组分代谢及相关因子表达，使ECM某种或某些成分过度积聚或降解，进而造成组织器官损伤和疾病的发生。在心血管、骨关节、肝、肾等疾病中均证实氧化应激所导致的ECM代谢异常参与疾病的发生发展。最新研究表明氧化应激及ECM代谢异常均与盆腔器官脱垂密切相关，但其ECM代谢异常是否由氧化应激所致，仍需进一步研究证实。本文通过对氧化应激与ECM代谢关系及其调控机制的最新研究进展作一综述，为ECM代谢异常相关疾病的发病机制及防治研究提供依据。 1 氧化应激和抗氧化系统 氧化应激是指机体内ROS产生过多，超出其清除能力，导致氧化/抗氧化失衡，造成组织细胞损伤的一种状态。ROS是一类由O2- 衍生出来的氧自由基的总称，主要包括超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH）、氢化氧基（HO2）、过氧基（RO2）和烷氧基（RO）以及由O2-衍生出来的非自由基成分如过氧化氢（H2O2）等。线粒体是细胞内ROS的主要来源，此外，生物体内酶促反应过程中也伴有ROS的产生。线粒体来源的超氧阴离子通过锰超氧化物歧化酶催化形成H2O2，在金属离子存在的情况下，产生高反应性的羟自由基能通过Fenton和/或Haber-Weiss反应造成细胞内蛋白质、脂质和DNA损伤。生理情况下，ROS的产生量很少，不引起机体病理改变，而过量的ROS则会导致氧化应激，引起一系列疾病和毒理作用。机体存在由多种抗氧化剂组成的抗氧化系统，主要通过酶类和非酶类两大抗氧化系统来抵御氧化剂的毒性作用，使ROS的产生和清除处于动态平衡状态。酶类抗氧化系统包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）、细胞色素氧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等，微量元素铜、铁、锌、硒、锰、镁参与构成这些酶的活性中心。非酶抗氧化系统主要有维生素C、维生素E、褪黑素、-硫辛酸、类胡萝卜素等。其中，GSH氧化还原系统、SOD和CAT在防御氧化应激损伤中起着重要作用。 2 ECM及其代谢相关因子 ECM是存在于细胞之间的动态网状结构，由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成。这些大分子物质可与细胞表面的特异性受体结合，通过受体与细胞骨架结构直接发生联系或触发细胞内的一系列信号传导而引起不同的基因表达，从而导致细胞的粘附、迁移、增殖和分化。不同的组织ECM组成成分的种类和含量不同。在ECM各组分中，胶原蛋白主要为组织提供基本骨架及强度，蛋白聚糖和透明质酸主要维持水和状态、力学特性以及建立与维持信号分子的浓度梯度以确保组织的发育、形式和功能。若改变ECM中蛋白、透明质酸和蛋白聚糖等成分可能会使组织的性质和生物学功能发生变化，参与一系列疾病的病理过程。ECM的合成与降解受机体内多种酶和细胞因子的调节，以维持正常生理条件下ECM的动态平衡。调控ECM降解的酶主要有丝氨酸蛋白酶类、半胱氨酸蛋白酶类、天冬氨酸蛋白酶类和基质金属蛋白酶类（MMPs）四大类，其中，MMPs被认为是最重要的一类。ECM中胶原的代谢主要取决于MMPs及其抑制剂TIMPs的动态平衡。而细胞因子主要包括转化生长因子-（TGF-）、基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）、血小板衍生因子（PDGF）和结缔组织生长因子（CTGF）等。 3 氧化应激与ECM代谢异常相关疾病 3.1 骨关节ECM代谢异常疾病 多聚蛋白聚糖和胶原是构成软骨细胞ECM的主要生物大分子。研究显示关节退行性疾病患者体内抗氧化酶表达减少，ROS水平升高且胰岛素样生长因子（IGF-1）及其受体和MMPs表达上调，表明氧化应激是退行性骨关节炎和风湿性骨关节炎等骨关节退行性疾病发生发展的重要因素。致病因素所导致的氧化应激可通过调节PI3K/Akt信号通路使多聚蛋白聚糖生成减少、降解增加，关节软骨胶原过度降解和表型表达改变，使关节软骨含水量减少、弹性丢失，最终导致关节软骨的损毁和关节功能的丧失。 3.2 心血管ECM代谢异常疾病 研究证实，动脉粥样硬化（AS）、高血压病、缺血性心脏病等多种心血管疾病与氧自由基引起的氧化应激有关。Zarkovic等认为，氧化应激所致的脂质过氧化及其产物4-羟基壬烯醛（4-HNE）可使弹性蛋白合成与降解失衡，参与衰老和动脉粥样硬化所致的血管壁重构。Essick等研究表明，采用血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）处理小鼠，使ROS水平上升，MMP-2、MMP-9表达减少，TIMP1、TIMP-2表达增加，促进心机肥大与心室重塑。 3.3 肾脏ECM代谢异常疾病 肾脏ECM主要为透明质酸、层黏连蛋白和IV型胶原，ROS能破坏ECM合成和降解的平衡，引起肾小球基底膜增厚、系膜区增宽和间质纤维化。在糖尿病高糖状态下，过量的ROS可以使胶原蛋白、纤连蛋白等合成增加。同时，高糖可以ROS为第二信使，上调系膜细胞内纤溶酶激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达，而PA的表达却得以下调从而使得系膜细胞降解ECM的能力降低，从而参与糖尿病肾病的发生发展。 3.4 肺ECM代谢异常疾病 氧化应激反应能加剧气道炎性反应，其中的氧自由基及活性氧可减弱黏膜功能，增强内皮渗通性，减弱内皮细胞的黏附性，影响细胞外基质的重建。Yao等证实，SOD3可以通过抗氧化作用减少弹性蛋白酶的表达，抑制氧化损伤所致的弹性蛋白降解，缓解吸烟所致的慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺气肿。且MMP-9在COPD患者的支气管肺泡灌洗液、痰液和血清中的含量增多，血清MMP-9浓度高于正常组，与FEV1、FEV1/FVC呈负相关。此外，在肺纤维化患者组织研究中也发现，ROS生成增加，抗氧化物酶（GSH、SOD、CAT）表达水平明显减少，MMP-2、3、7、8、9的表达水平增加。 3.5 肝脏ECM代谢异常疾病 在慢性肝损伤时，TGF-和PDGF表达增加，导致ECM合成大于降解，Ⅰ、Ⅲ型胶原表达增加，晚期出现降解障碍，而损伤后的ECM又能调节基质金属蛋白酶的活性，进一步影响ECM代谢。Li等研究表明，黄芪甲苷Ⅳ可通过清除ROS、上调GSH表达，抑制HSC活化及Ⅰ型胶原和纤连蛋白的表达，从而缓解肝纤维化。此外，氧化应激可增加TIMP1、TNF-和TGF-1表达，减少MMP-2的表达，使HA、LN及Ⅲ、Ⅳ型胶原表达增加，促进肝脏胶原沉积，导致纤维化。 3.6 盆底支持组织ECM代谢异常 盆底支持组织ECM的组成成分有胶原蛋白（Collagen）、弹性蛋白（Elastin）、蛋白聚糖、层粘连蛋白和纤连蛋白等。Chen等研究发现子宫脱垂患者子宫骶韧带氧化应激相关线粒体融合蛋白Mfn2与Ⅰ、Ⅲ型前胶原蛋白呈负相关，提示氧化应激可通过影响胶原代谢参与子宫脱垂发生。Li等的研究表明，耻骨宫颈筋膜中GPx1表达与CTGF和TGF-1呈负相关，提示盆底支持组织抗氧化能力下降可下调胶原代谢调节通路TGF-1-CTGF、抑制胶原代谢进而损伤盆底支持结构。有研究证实氧化应激能影响MMPs的表达，但在子宫脱垂中尚无相关文献。因此，氧化应激可能通过影响胶原、弹性蛋白等代谢导致ECM重构导致盆底支持结构生物力学完整性丧失。 4 氧化应激调控ECM代谢的机制 相关文献提示多条细胞信号通路参与氧化应激调控ECM代谢和重构过程，其中TGF-1/Smad3、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶（MAPK/ERK）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、酪氨酸蛋白酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）、Nrf2/ARE、Wnt/-catenin等经典信号通路以及其相关效应因子发挥着重要作用。 4.1 TGF-1/Smad3信号通路 TGF-1/Smad3 信号转导通路是调控机体组织纤维化的最重要机制之一。Hagler等研究发现，ROS可通过激活TGF-1/Smad3通路，增加CTGF和MMP-2的表达，促进ECM重构和纤维化，参与二尖瓣黏液瘤的发生发展。此外，ROS可通过启动TGF-1/Smad3 信号通路，激活下游的PAI-1，PAI-1 可抑制纤维酶原向纤维蛋白酶转化，从而影响组织纤维化的过程。 4.2 JAK/STAT信号通路 JAK/STAT 信号通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等很多重要的生物学过程，主要通过JAK2/STAT3通路实现。有研究证实，ROS可激活JAK2/STAT3信号转导通路，上调TGF-1和纤维结合素的表达，影响ECM代谢，与糖尿病肾病有极其密切的联系。Huang等研究显示，N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通过减少ROS生成，抑制JAK2/STAT3信号通路减少Ⅳ型胶原及纤连蛋白的表达缓解肾小管上皮细胞肥大性增长。 4.3 PI3K/Akt 信号通路 PI3K/Akt 信号通路在ECM产生和降解过程中起到重要作用。ROS可通过激活PI3K/Akt 信号通路促进MMP-2的表达，从而激活HSC合成ECM。Qin等研究表明，ROS可通过激活PI3K/Akt信号通路，促进Ⅰ型胶原的表达，从而参与肾间质纤维化 本文由提供，毕业论文 网专业代写论文和论文代写以及发表论文服务，欢迎光临.cOm的病理过程。Yu等研究显示，通过醉茄素A处理兔软骨细胞使ROS水平升高，激活PI3K/Akt通过，导致Ⅱ型胶原表达减少，而加用PI3K/Akt抑制剂LY294002处理后，胶原表达上升。同时，Zhang等证实，氧化应激可通过调节PI3K/Akt信号通路抑制IGF-1的表达，减少软骨细胞ECM蛋白聚糖的生成。提示氧化应激可通过PI3K/Akt通路影响ECM代谢，参与退行性骨关节炎的发生发展。
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