2018偶氮甲酰胺对人体健康的影响
摘要：偶氮甲酰胺近年来受到关注，因其可同时被用作为食品添加剂和工业用品，引发民众对面包等小麦制品的担忧。本文对偶氮甲酰胺的理化性质、用途、代谢及与其对人体的健康影响进行了文献综述，并深入探讨了偶氮甲酰胺对人体健康造成影响的可能性，评估其安全性。http://
关键词：食品添加剂；偶氮甲酰胺；联二脲；氨基脲；氨基甲酸乙酯；健康
中图分类号：TS201.6；TS202.3 文献标志码：A
Effects of azodicarbonamide on human health
WU Han， CHEN Bo
Key Laboratory of Public Health Safety of Ministry of Education， Collaborative Innovation Center of Social Risks Governance in Health， School of Public Health， Fudan University， Shanghai， 200032， China
Abstract： Azodicarbonamide （ADA） is a man-made chemical being used as both food additive and industrial products ， and has caused public worries about wheat products as bread in recent years. In this article， in order to assess the potential risk of ADA on human health， we reviewed literature on the physical and chemical properties of ADA， as well as its application in human life， its metabolism and its reported health effects on human.
Keywords： food additive；azodicarbonamide； biurea； semicarbazide； Ethyl carbonate；health
《汉书》有言，“民以食为天”，现代生活中人们越来越关注食物的品质和安全，而食品添加剂的使用则在其中起着重要作用，一方面恰当使用有助于改善食物品质，另一方面不恰当使用则可能带来安全隐患。最近几年，“偶氮甲酰胺”的安全性引起人们的热议。此话题最初引起公众的关注是在2014年2月，美国有线电视新闻网 （Cable News Network，CNN）报道赛百味（Subway）公司承认其在北美地区出售的面包中含有偶氮甲酰胺。后者既是一种食品添加剂又是一种工业用品，在工业上可用于橡胶和塑料的生产，某些媒体因此将添加了偶氮甲酰胺的面包解读为“鞋底面包”。研究发现，偶氮甲酰胺及其部分代谢产物对实验动物有一定的毒性作用，生产制作偶氮甲酰胺的职业人群暴露于偶氮甲酰胺会引起呼吸系统症状、皮炎和哮喘。因此，偶氮甲酰胺作为一种食品添加剂的安全性也引起了民众的广泛担忧。本文对偶氮甲酰胺的理化性质、用途、代谢及与其对人体的健康影响进行综述，探讨偶氮甲酰胺对健康造成影响的可能性，评估其安全性。
1.偶氮甲酰胺的理化性质
偶氮甲酰胺，又名偶氮二甲酰胺或二氮烯二羧酸酰胺，英文名为azodicarbonamide，简称ADA，分子式为C2H4N4O2，摩尔质量为116.08 g.mol?1，相对密度为1.65，是一种人工合成的化学物质，在室温下偶氮二甲酰胺为黄色至橙红色的结晶性粉末，无臭，分解温度约为180℃；偶氮甲酰胺微溶于热水，不溶于大多数的有机溶剂，但溶于N-N二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；受热易分解，分解产物主要为N2、CO和联二脲等 。
2.偶氮甲酰胺的主要用途
2.1工业用途
偶氮甲酰胺是一种工业用品，在橡胶和塑料生产中作为发泡剂，被广泛用于聚氯乙烯、聚乙烯和聚丙烯等多种合成材料，偶氮甲酰胺在工业生产过程中可以产生很多微小的气泡，使物质呈现一种泡沫化的状态，从而增加产品的弹性和强度 ，因此可用于制作橡胶鞋底、人造革以及瑜伽垫等。
2.2食品工业
1956年，一家位于新泽西名为Wallace & Tiernan的公司发现，偶氮甲酰胺可以使面粉在不用长时间储存的情况下成熟，随后，在1962年，美国食品药品监督管理局（Food And Drug Administration，FDA）批准将偶氮甲酰胺作为食品添加剂，至今已经有55年的使用历史。偶氮甲酰胺作为一种食品添加剂，与面粉混合成面团时，会释放出活性氧，该活性氧可以将面粉蛋白质中的硫氢基氧化成二硫键 ，二硫键可以使蛋白质之间结成立体网状结构，增加食品的弹性和韧性。因此，偶氮甲酰胺在面粉加工行业中可被用作为面粉的增筋剂。另外，有研究显示，在面粉中添加10 ppm（10 mg/kg）的偶氮甲酰胺，偶氮甲酰胺不??破坏面粉中的维生素B1、维生素B2和烟酸 ；还有研究显示，在面粉中加入偶氮甲酰胺不会破坏面筋中的氨基酸
3.偶氮甲酰胺的代谢途径
偶氮甲酰胺与湿面粉作用时，通过将面粉蛋白质中的硫氢基氧化成二硫键而快速且完全地转化为联二脲。联二脲与氨基脲结构相近， 在干热或酸性条件下联二脲极易转化为氨基脲。JOINER等 发现，偶氮甲酰胺在干燥的面粉中很稳定，但在与水作用时，偶氮甲酰胺会转化成联二脲，在室温下，当面团与水作用40分钟后，在面团中未检测到偶氮甲酰胺（检出限为0.1 mg/kg）。联二脲在高温的环境下可以继续分解为氨基脲，而偶氮甲酰胺在高温热解的条件下也能直接产生氨基脲，前者在高温高湿的环境下和后者在高温干燥条件下分解形成的氨基脲在量上相近 。此外，STADLER等 也发现，联二脲通过高温热解生成氨基脲的量≤0.01%，绝大多数联二脲并未转变为氨基脲。氨基甲酸乙酯是偶氮甲酰胺的另一种代谢物，但其形成机制尚未被阐明，有研究认为偶氮甲酰胺与乙醇作用可以产生氨基甲酸乙酯 ，也有研究认为氨基甲酸乙酯的增加量通常与面包的烤制的程度，所采用的酵母菌的种类、用量和发酵时间等有关。Ca?as等发现面粉中添加45 mg/kg的偶氮甲酰胺，烤面包中氨基甲酸乙酯的增加量为1-3 ?g/kg。目前，关于偶氮甲酰对人体健康危害的讨论也主要集中在偶氮甲酰胺和上述三种代谢产物。 4. 偶氮甲酰胺及其代谢产物的健康危害
4.1 偶氮甲酰胺的健康危害
4.1.1细胞实验
TASSIQNON 等[在2001年发表的报告中称，在一项体外细胞实验中，将人类 CD4+T细胞置于含偶氮甲酰胺的培养基上培养72小时，结果发现偶氮甲酰胺可以通过抑制细胞内的钙动员从而抑制人类 CD4+T细胞的转化和增殖，并且两者具有剂量反应关系。目前的实验数据尚无法说明偶氮甲酰胺对人体细胞有致突变性。
4.1.2 动物实验
在大多数的相关研究中，大鼠和小鼠吸入偶氮甲酰胺时的最低无作用剂量水平是200 mg/m3；雄性（90天研究）和雌性大鼠（1代研究）通过每日口服摄入偶氮甲酰胺的最低无作用剂量水平分别为500 mg/kg和300 mg/kg。
4.1.2.1急性动物实验
MEDINSKY等给大鼠和小鼠持续吸入干性气溶胶的偶氮甲酰胺，浓度最高至200 mg/m3，每日吸入6小时，每周5天，持续两周，其结果未观察到血胆碱酯酶、高铁血红蛋白改变以及宏观或微观的病理学改变； 然而，另有报告称 ，在用玉米油灌喂小鼠的实验中，偶氮甲酰胺的每日灌喂量达到1250 mg/kg，每周5天，持续两周，小鼠出现死亡，并且可在肾小管中观察到肾盂肾炎，在肾小管和膀胱上均可见结晶沉淀。 BOMHARD 等 发现，在两只新西兰白兔的耳朵上涂抹50mg或500mg的偶氮甲酰胺，在七天的观察期内并未观察到皮肤受到影响；研究者还发现，在新西兰白兔的结膜囊中放入50mg的偶氮甲酰胺，同样观察了7天，白兔的结膜出现红肿，但在7天内可逆，并且未对角膜造成影响，研究表明偶氮甲酰胺不应被视为皮肤和眼睛的刺激物。
4.1.2.2亚急性毒性实验
MEDINSKY等给大鼠和小鼠持续吸入干性气溶胶的偶氮甲酰胺，浓度最高至200 mg/m3，每日吸入6小时，每周5天，持续13周时，未观察到大鼠和小鼠出现有意义的毒理学改变，也未观察到大鼠和小鼠的生殖器官出现重量和组织学改变。用玉米油灌喂小鼠时，雄性小鼠每日摄入偶氮甲酰胺的最高剂量达1250 mg/kg，雌性小鼠最高剂量达2500 mg/kg，每周5天，持续13周，实验结果未观察到小鼠死亡和组织学病理异常。ROBERT 等发现，两组雄性豚鼠暴露在雾化的偶氮甲酰胺中，浓度为最高至200 mg/m3，每日吸入六小时，每周5天，持续4周，实验结果未观察到豚鼠出现阳性的皮肤反应、体重和组织病理学变化，也无特异或非特异性的气道致敏反应，研究得出结论是偶氮甲酰胺在不与蛋白质单独结合，单独作用于豚鼠时不是一种肺部的刺激物。
4.1.2慢性毒性试验
OSER 等发现，让大鼠摄入含偶氮甲酰胺的面包（100 mg/kg），经过三代研究，偶氮甲酰胺对每一代大鼠的哺乳期、发育和生殖都没有影响。
4.1.3人群流行病学调查
目前关于偶氮甲酰胺对人体健康影响的流行病学调查全部来自于生产制作偶氮甲酰胺的职业人群，暴露方式为长时间反复暴露于高浓度的偶氮甲酰胺，观察的效应结局为呼吸系统症状、哮喘和皮炎。
WHITEHEAD 等 发现，在一家使用偶氮甲酰胺作为发泡剂生产塑料模型的工厂，偶氮甲酰胺在作业环境空气中的平均浓度为36.1 ?g/m3，工人出现的喘息、胸闷和慢性支气管炎症与在岗期间使用偶氮甲酰胺有强相关性。NAVA 等 发现，一位患有职业性皮炎的患者，用偶氮甲酰胺做皮肤测试，结果为阳性。另外，YATES等 发现一名男性纺织工人因为佩戴泡沫耳塞而患有外耳道炎，在用偶氮甲酰胺做斑?N试验时，当凡士林的浓度为1%或5%时实验结果为阳性。SLOVAK 等在1980年开展了一项问卷调查，对职业性哮喘的患病率进行了研究，该调查选择了151名工人，他们在偶氮甲酰胺的生产过程中曾经暴露于偶氮甲酰胺粉尘，工厂中偶氮甲酰胺粉尘的浓度水平（时间加权平均浓度）范围为2～5 mg/m3；从问卷调查和职业史中发现，28名工人被诊断的哮喘与偶氮甲酰胺的暴露明显相关。在1977年的一项个案报道显示，在美国一家生产细粉的研磨加工厂中，工人在岗期间会吸入细小的偶氮甲酰胺粉末，其中有2名工人被诊断为职业性哮喘。在1985年的两项个案报道中，MALO 和PINEAU 等 对在同一塑料厂工作了大约4年的两名工人进行了调查，两者在间歇性地接触偶氮甲酰胺后，在工作期间出现了眼、鼻刺激症状，且在夜间出现了哮喘。在2004年的一项个案报道中，KIM 等发现，一位韩国工人在一个生产偶氮甲酰胺的工厂工作7年后被诊断为因长期接触偶氮甲酰胺粉末而引起的职业性哮喘。
4.2偶氮甲酰胺代谢产物的健康危害
联二脲，又名N，N'-二氨基甲酰肼，英文名为biurea，分子式为C2H6N4O2。MEWHINNEY等报道偶氮甲酰胺进入大鼠体内，大量的偶氮甲酰胺不被胃肠道吸收，容易转变为联二脲，联二脲化学性质较稳定，经过尿液和粪便可快速排出体外，因此联二脲在机体的脏器不会富集。在一项体外试验中，联二脲不会被胃蛋白酶和胰蛋白酶破坏，因此证明联二脲在消化道内不会被分解。OSER等 发现，在大鼠的饮食中加入最高至7500 mg/kg的联二脲或者摄入由含有100 mg/kg偶氮甲酰胺的面粉制成的烤面包，持续两年的观察，实验结果未观察到大鼠出现与上述处理相关的死亡或不良反应。目前，尚未发现联二脲对人体健康有危害。
氨基脲，又名氨基甲酰肼，英文名为semicarbazide，简称SEM，分子式为CH5N3O，是肼的一种衍生物，可作为偶氮甲酰胺的反应产物，也可作为食品添加剂作用过程中次氯酸盐的反应产物，此外，其通常被用作为违禁兽药呋喃西林的残留标记。在国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer， IARC）的致癌物分级中，氨基脲为3类，不明确是否对人类致癌。氨基脲在动物实验中被怀疑具有致突变性和致癌性，但目前的研究并不一致，争议较大 。 氨基甲酸乙酯，又称乌拉坦或尿烷，英文名为Ethyl carbonate，分子式为C3H7NO2，因氨基甲酸乙酯具有致癌性，IARC在2007年将基甲酸乙酯列为2A类致癌物，对人很可能致癌。联合国粮食及农业组织及世界卫生组织与联合食品添加剂专家委员会（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives， JECFA）在2005年对氨基甲酸乙酯的危险性进行了评估，经口服摄入氨基甲酸乙酯对啮齿类动物的急性毒性较低，LD5大约为2000 mg/kg；经皮下或腹腔注射高剂量的氨基甲酸乙酯对小鼠具有遗传毒性，单次或短期内给予大鼠、小鼠和仓鼠口服100?C2000 mg/kg的氨基甲酸乙酯会诱发肿瘤；给非人类的灵长类动物每日口服250 mg/kg的氨基甲酸酯，持续5年，在长达22年的观察期内，可以观察到肺腺癌、肝血管肉瘤等。然而，当将从食物中获得的氨基甲酸乙酯的估计摄入量（每天15ng/kg）与从含酒精饮品中摄取的氨基甲酸乙酯的估计摄入量（每天80ng/kg），分别与导致雄性和雌性小鼠出现肺泡和细支气管肿瘤所摄取的氨基甲酸乙酯量的95%置信区间下限值相比时（每天0.3mg/kg），由此产生的暴露范围（MOE）分别为20000和3800；基于这些考虑，JECFA也指出人们不必那么关注经食物（不包括酒精饮品）摄入的氨基甲酸乙酯的量。
5.偶氮甲酰胺的全球管理措施
JECFA 在1966年也指出，实验动物经口和呼吸道摄入偶氮甲酰胺的毒性较低，未发现偶氮甲酰胺对人群和实验动物有生殖发育毒性、遗传毒性和致癌性；联二脲对实验动物的毒性也很低，不存在致癌、致肿瘤和影响生殖的风险。
美国食品药品监督管理局（FDA）在1985年将偶氮甲酰胺定义为“GRAS ”，英文全称为“Generally Recognized As Safe”，即“一般认为是安全的物质”，在食品中，如果添加剂量符合规定，未发现偶氮甲酰胺会损害人体健康的科学依据。
1999年世界卫生组织（World Health Organization， WHO）的报告- 指出，联二脲化学性质稳定，且不被消化酶破坏，经过尿液和粪便可快速排出体外，在体内不会富集，目前，尚未发现联二脲对人体健康有危害。
欧洲食品安全局（European Food Safety Authority， EFSA）在2005年的一篇报告中指出，氨基脲在很高的剂量下对实验动物具有生殖发育毒性和弱致癌性，但面粉中氨基脲的量很少，且尚未发现食物中的氨基脲会损害人体的健康。
我国在综合考虑了各个国际权威组织机构的观点，认为在小麦粉中添加偶氮甲酰胺，如果用量不超过0.045g/kg，是符合国家标准的，无可非议，无违法和违规问题。
目前禁止在食物中添加偶氮甲酰胺的国家有欧盟、澳大利亚、英国、新加坡和日本等国。英国卫生安全局（Health and Safety Executive ，HSE）将偶氮甲酰胺视为“致呼吸敏感物”，认为其在工作场所的高浓度存在可能诱发哮喘，并且认为含此物质的产品应标注R42标签，即“吸入可能造成敏感”。欧盟出于保护婴儿健康的目的，在2005年进一步禁止偶氮甲酰胺在食品包装中使用，比利时在2010年禁止在泡沫地垫中使用偶氮甲酰胺。而允许将偶氮甲酰胺作为安全的食品添加剂的国家有美国、韩国、巴西、加拿大和中国等；在所有允许使用偶氮甲酰胺的国家中，其各国规定的最大使用量的执行标准均相同。
美国食品药品监督管理局（FDA），规定在食物中的添加标准为不超过0.045g/kg，使用的范围是面粉漂白和面包烤制，并且规定，若食物中使用了偶氮甲酰胺，必须在食物配方中予以说明 。根据我国最新修订版的《食品添加剂使用标准》（GB2760-2014）的相?P规定，偶氮甲酰胺是合法的食品添加剂，使用对象是小麦粉，最大使用量也为0.045 g/kg 。6讨论
探讨偶氮甲酰胺的人体安全性，需要考虑多种可能的应用场景，并重点关注最常见的场景。基于人群流行病学调查数据，职业人群高暴露于偶氮甲酰胺，需关注诱发哮喘和皮炎的可能。但是对于更广大的民众而言，则更关注偶氮甲酰胺作为食品添加剂可能带来的健康危害，尤其考虑到小麦制品作为我国居民的常用主食，添加了偶氮甲酰胺的面包、馒头、面条之类在每天大量进食的条件下是否会存在健康隐患需经过充分而细致的论证。
首先，从小麦制品的加工工艺上看，面包、面条等小麦制品在可食用前都需要加大量的水，而偶氮甲酰胺遇水可迅速且完全地转化为联二脲，面包等小麦制品本身在遇水后可能含有的偶氮甲酰胺数量极少；小麦制品中实际存在的偶氮甲酰胺相关代谢物是联二脲，后者具有代谢惰性，在消化道内不被破坏，对实验动物的毒性很低，不存在致癌风险，也不会导致肿瘤或影响生殖健康；另两种偶氮甲酰胺相关代谢物氨基脲和氨基甲酸乙酯尽管毒性相对较大，但生成量很低，氨基脲作为联二脲的高温热解产物，比例不超过0.01%，氨基甲酸乙酯在面粉中因添加偶氮甲酰胺而生成的量也很少量（有研究报道45 mg/kg的偶氮甲酰胺只导致烤面包中氨基甲酸乙酯增加约1～3 ?g/kg），由于实际上偶氮甲酰胺在面粉中的使用量较低（国家规定不得超过45 mg/kg），因进食使用了偶氮甲酰胺的小麦制品而带来的氨基脲和氨基甲酸乙酯的暴露量在浓度上远远低于动物实验中可观察到不良反应的最低剂量，因此通常无需担心这两种物质的健康危害。
其次，从偶氮甲酰胺的使用历史和文献报道看，该物质已经在面粉上使用有超过50年的历史，但迄今为止没有发现一例因进食含有偶氮甲酰胺的面粉制品而导致健康受损的研究文献或新闻报道。
再次，从偶氮甲酰胺及其相关代谢物毒性的动物实验和人群流行病学资料来看，偶氮甲酰胺在出现动物毒性时，染毒所需的口服剂量往往较高，最低无作用剂量在大鼠中为数百mg/kg，联二脲的经口和经呼吸道毒性均极低，且在体内不易蓄积，可迅速排泄；氨基脲和氨基甲酸乙酯虽分别被IARC分类为3类和2A类致癌物，但动物实验染毒所需的口服剂量也在数百mg/kg之间，这一剂量远远超过人体因进食面粉制品而可能接触到的剂量（最高至数个?g），从剂量反应关系曲线上看，因进食面粉制品而导致人体接触偶氮甲酰胺后带来的可能暴露（偶氮甲酰胺本身、联二脲、氨基脲或者氨基甲酸乙酯）对人体造成健康危害在科学上缺乏证据。 最后，?墓?际上的管理办法上看，早在1966年JECFA已对偶氮甲酰胺进行过安全性评估，美国FDA在1985年将偶氮甲酰胺定位“一般认为安全的物质”，世界卫生组织（WHO）1999的报告认为联二脲未发现对人体健康有危害，欧洲食品安全局（EFSA）2005年的报告认为偶氮甲酰胺的主要代谢产物联二脲的微量次级反应产物在面粉中极少，没有对人体危害的证据，这些机构和国家对偶氮甲酰胺的报道和评估基本基于本文讨论部分的前三点论述，是具有科学依据的。
综合上述，偶氮甲酰胺本身在职业生产环境下的高暴露可能造成人体哮喘和皮炎等不良反应，但作为食品添加剂本身在合理使用的前提下（不超过国家规定的最大使用量）造成人体健康受损在科学上不具备合理性，民众无需担忧因进食小麦、面粉制品而出现健康问题。
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