2018假体隆乳术后包膜挛缩发病机制及预防的研究进展
[摘要]包膜挛缩是假体隆乳术后最常见的并发症，也是再次手术最常见的原因之一。因此了解包膜挛缩的发病机制及预防措施至关重要。多项研究认为假体表面材料类型、切口选择、血肿发生、引流充分与否、假体放置层次等均与包膜挛缩的发生相关，但这些结果仅源于临床观察，都缺乏实验数据的支撑。本文旨在从细菌感染、细胞分化、免疫与信号传导几个方面阐释包膜挛缩的发病机制，总结与发病机制相关的预防措施。现将包膜挛缩发病机制及预防的最新研究进展进行总结。http://
[关键词]包膜挛缩；细菌感染；成纤维细胞；肌成纤维细胞；
[中图分类号]R619 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）09-0128-04
Research Progress of the Pathogensis and Prevention about Capsular Contracture after Implant-based Mammoplasty Augmentation
YAO Li-jun，SHEN Wei-min
（Department of Burns and Plastic Surgery，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，
Chongqing 400016，China）
Abstract： Capsular contracture is the most common sequel after implant-based mammoplasty augmentation，and one of the most common reason for reoperation. It is important to know the pathogensis and prevention about capsular contracture.Some study suggest that the surface texture of the implant、incision choice、hematoma、using of surgical drains、placed level etc which are associated with the incidence of capsular contracture，but lacking the biomolecular basis underlying their effectiveness. The article explore the pathogenesis of capsular contracture through the following several aspects：bacterial infections， cell differentiation， immunology and signal transduction， then summarise the corresponding preventive measures.The new progress of pathogenesis and preventionabout capsular contracture was reviewed in this literature review.
Key words： capsular contracture；bacterial infection；fibroblast； myofibroblast
假?w隆乳在整形美容手术中一直深受追捧，但也存在较多并发症，包膜挛缩即为亟待解决的问题。包膜挛缩的发生率为2.8%～20.4%，为隆乳术后最常见的并发症。包膜挛缩会导致假体硬化，乳房疼痛、变形，严重影响患者生活质量，因此预防包膜挛缩的发生具有重要意义。包膜挛缩的发病与多种因素有关。随着研究的进展，目前认为细菌感染、细胞与免疫等与包膜挛缩发病密切相关，本文拟总结包膜挛缩发病机制的最新研究进展，并以理论基础为依据，总结包膜挛缩的有效预防措施。
1 包膜挛缩现状
假体隆乳在整形美容手术中一直深受追捧，但也存在较多并发症，包膜挛缩即为亟待解决的问题。包膜挛缩的发生率为2.8%～20.4%，是隆乳术后最常见的并发症。
2 包膜挛缩的发病机制
2.1 细菌感染与生物膜：包膜挛缩是多种因素相互作用的结果，主要与长期持续的细菌感染和生物膜刺激有关，被认为是假体置入机体后慢性炎症反应的结果。假体作为游离细菌的附着位点，能促进细菌粘附、聚集并形成细菌生物膜。细菌生物膜是具有高度组织化的多细胞群体结构，能有效抵抗机体免疫防御系统的吞噬作用和抗菌药物的杀菌作用。研究报道45%～60%包膜挛缩地发生与细菌感染或生物膜有关，细菌主要包含凝固酶阴性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等。若假体置入过程中致病菌群入侵宿主并黏附于假体表面形成生物膜，即可引起感染。Bergmann PA等研究证明细菌感染参与包膜挛缩的形成。Tamboto H等研究证明亚临床感染、生物膜形成与包膜挛缩之间有关系。
2.2 细胞分化：包膜挛缩是机体对假体置入后的一种过度纤维化反应，表现为肌成纤维细胞的激活，细胞外基质沉积失去调控和组织过度萎缩。包膜挛缩组织中富含成纤维细胞、肌成纤维细胞及一系列炎性细胞等。成纤维细胞合成I型、III型胶原蛋白和纤连蛋白。Moyer KE等研究认为胶原蛋白沉积与包膜挛缩有关。成纤维细胞的数目与包膜挛缩的严重程度也有很大关系，包膜挛缩程度越高成纤维细胞含量越高。α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）为肌成纤维细胞的重要蛋白，与肌成纤维细胞的活动有密切关系。处于静止状态的成纤维细胞不表达α-SMA。假体周围的慢性炎症可诱导成纤维细胞向α-SMA 阳性的肌成纤维细胞增殖分化。Brazin J等推测肥大细胞可能会激活假体周围的成纤维细胞。肌成纤维细胞具有强大的收缩力及分泌和合成细胞外基质的能力，其分泌的胶原纤维与包膜挛缩有重要关系。当胶原纤维分泌过多可造成假体包膜挛缩形成，进而导致乳房疼痛、变形等。 2.3 免疫与信号传导：包膜挛缩的发生与一系列慢性炎症有关，涉及多种免疫因子参与。如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、和抑制炎症反应的免疫因子如白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等均与炎症的持续发生有重要关系。IL-6是强有力的肌成纤维细胞活化剂，其在包膜挛缩囊腔内分离出的 T细胞中特异性高表达，表明在包膜挛缩组织中成纤维细胞的数量与IL-6有重要关系，成纤维细胞与T细胞有潜在的旁分泌信号。IL-10具有强有力的免疫抑制作用与抗纤维化作用，可减少真皮成纤维细胞I胶原蛋白的产生从而减弱组织纤维化的程度。TGF-β1能激活成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，并参与细胞外基质沉积，因此与纤维化疾病密切相关。TGF-β1刺激成纤维细胞产生胶原蛋白增多，相应地，调节I型胶原蛋白和III型胶原蛋白信使RNA（messengerRNA，mRNA）的转录水平。TGF-β1/Smad3 信号转导通路参与细胞外基质沉着以及组织纤维化过程，诱发胶原蛋白表达。TGF-β1过多或者合成与降解失衡则会导致组织发生纤维化.α-SMA参与TGF-β的信号传导通路，在包膜挛缩的发展过程中起到重要作用。TNF-α是包膜挛缩的关键调控因子之一，也是关键的炎症因子，可以诱导成纤维细胞TGF-β的表达，它的表达增加与包膜挛缩严重程度相关。Tan KT等研究认为TNF-α通过影响TGF-β1/Smad信号传导通路及结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）的水平促进包膜挛缩的发生。Kyle DJT等认为TGF-β1/Smad（TGF-β细胞因子超家族细胞内信号转导分子）/CTGF信号传导通路是成纤维细胞向肌成纤维细胞分化和过度细胞外基质沉积的关键，可能是机体通过能够自我维持的旁分泌信号传导机制诱发持续的炎症反应，导致包膜挛缩的发生。
3 包膜挛缩的预防
3.1 针对假体置入过程中细菌感染的可能，推荐使用以下几种方式预防包膜挛缩，如抗菌药物预防性应用，严格无菌操作，术中抗生素冲洗以减少细菌附着。但随着细菌耐药的出现，长期使用可能效果不佳。未来研制出抗菌与抗粘附作用的假体或许可以抑制包膜挛缩的发生。
3.2 白三烯受体拮抗剂通过改变炎症反应，减少包膜挛缩的发生。TGF-β超家族分子各配体分子都含有高度保守的7个半胱氨酸（cysteine，Cys）残基。白三烯受体拮抗剂能抑制半胱氨酸白三烯受体（cysteinyl leukotriene receptor，CysLTR）的表达，对包膜挛缩的预防及治疗有重要作用。白三烯受体拮抗剂作用的主要机制为通过改变炎症级联反应以及防止严重纤维化反应预防包膜挛缩的发生。半胱氨酸白三烯受体-2 信使RNA（cysteinyl leukotriene receptor-2 messenger RNA，CysLTR2 mRNA）和蛋白在包膜挛缩组织的巨噬细胞和肌成纤维细胞中高度表达，这表明CysLTR2很可能参与包膜挛缩的发展。Kang SH等研究表明扎鲁司特可以通过抑制肌成纤维细胞活动及抗炎作用进而降低包膜挛缩的发生率。Mazzocchi M等研究认为扎鲁司特可降低包膜挛缩的发生率，用于预防包膜挛缩。
3.3 A型肉毒毒素（botulinum toxin type A ，BTX-A）可减少炎性细胞的数量，抑制TGF-β1的表达，抑制包膜挛缩的发展。BTX-A抑制TGF-β1信号传导通路进而使I型胶原蛋白、III型胶原蛋白产生减少，这些结果直接或间接证明BTX-A可以阻止TGF-β1信号传导，从而减少胶原蛋白的合成，最终抑制假体周围包膜挛缩的发生。Lee SD等研究认为BTX-A抑制α-SMA的表达，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，最终抑制假体周围包膜挛缩的发生，可能是通过抑制TGF-β1信号通路起作用。Xiao Z等研究证实BTXA的使用可有效降低假体隆乳术后包膜挛缩的发生率，可能与其减少过度的细胞外基质的合成及抑制成纤维细胞的分化有关。
3.4 他汀类药物具有免疫调节和抗纤维化等多重作用，可抑制包膜挛缩的发展。CTGF可刺激成?w维细胞增殖和胶原沉积，与TGF-β1共同促进组织的纤维化。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，HMG-CoA还原酶抑制剂）--他汀类药物可抑制纤维化相关细胞因子的产生，并影响CTGF及TGF-β1的mRNA表达水平进而影响假体周围包膜组织的纤维化程度，减少包膜挛缩的形成。在纤维化组织中TGF-β1可能通过RhoA信号传导通路的作用实现HMG-CoA还原酶抑制剂降低CTGF的表达。Chung KJ等研究证实辛伐他汀可减少假体周围包膜挛缩的发生。
3.5 雌激素受体拮抗剂。Segreto F等研究揭示了包膜挛缩组织中肌成纤维细胞表达toll样受体4（Toll-like receptors-4， TLR-4）与雌激素受体β（ER-β）的相关性。推测激活TLR-4和ER-β的相互作用可能参与肌成纤维细胞的分化和包膜挛缩纤维化的致病过程。Persichetti P等研究发现肌成纤维细胞表达ER-β，使用雌激素受体拮抗剂-他莫西芬可降低TGF-β产生及肌成纤维细胞的收缩力，可用于包膜收缩的预防。
3.6 防粘连屏障（Antiadhesion barrier solution ，AABS）-可以通过抑制炎症和纤维化反应进而减少包膜挛缩的发生， Lee SG等研究发现使用AABS后可减少I型胶原蛋白的数量，可降低包膜挛缩的发生率。Shin K C等研究表明AABS使肌成纤维细胞的比例下降，并可降低包膜挛缩的形成。Park SO等研究证实AABS可抑制包膜挛缩的发展。 3.7 脱细胞真皮基质（acellular dermal matrix，ADM）-可以延迟甚至预防包膜挛缩的发生。ADM可以减慢人体组织纤维化的进程，进而使包膜挛缩发生率降低。Stump A等推断AlloDerm（ADM）可以通过减少炎症细胞进而降低包膜挛缩的发生率，研究表明ADM有更少的平滑肌细胞，可能为假体周围的炎症反应提供一层屏障支持。Hester Jr T R等研究表明在假体置入术后随访的3.5年时间内ADM可显著降低包膜挛缩的发生率。
3.8 包膜挛缩的形成与胶原蛋白沉积有关。胶原酶可以抑制成纤维细胞向成肌成纤维细胞的转化，溶解假体周围纤维化包膜囊，降低包膜厚度，从而预防包膜挛缩的发生。Hammoudeh ZS等研究发现梭壮芽孢杆菌的胶原酶可溶解假体周围沉积的胶原纤维，能有效降低和预防假体包膜挛缩的发生率。
4 结语与展望
假体隆乳有着众多优势，在整形手术中有着不可替代的地位，因此降低包膜挛缩的发生甚至根除包膜挛缩的发生是我们一直追求的目标。笔者认为包膜挛缩最好的治疗方式是预防，许多预防措施均有不错的应用前景。目前认为包膜挛缩的机制与炎症反应的触发有关，其过程涉及细菌感染、细胞分化、免疫反应及信号传导等过程，但相应具体的触发机制尚不清楚，还需要继续从细胞与分子免疫水平研究包膜挛缩的触发机制与调控，完成体外实验与动物实验的研究，为临床应用提供理论基础，以此为依据找到最佳的预防方案。
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[收稿日期]2017-03-10 [修回日期]2017-07-26
?辑/张惠娟
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