2018乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤
[摘要]乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤是一种非常罕见的疾病。该疾病不同于一般的淋巴瘤，是一种主要在局部表现的、预后较好的T细胞非霍奇金淋巴瘤。随着对这一疾病认识的普及，相应病例报道增多。本文就该疾病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断和治疗等加以综述，方便大家学习认识这一罕见病，并在临床工作中加以重视。http://
[关键词]乳房假体；间变性大细胞淋巴瘤
[中图分类号]R655.8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）10-0127-04
Abstract： Breast implant associated-anaplastic large cell lymphoma （BIA-ALCL） is a rare disease. It has been recently recognized as a distinct entity. The aim of this paper is try to review the epidemiology， pathogenesis， clinical features and treatment of the disease， with an attempt to increase awareness of surgeons and physicians to improve early detection rates.
Key words： breast implant； anaplastic large cell lymphoma
乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤（BIA-ALCL）是一种罕见的、与乳房假体相关的，CD30阳性，ALK阴性，T细胞非霍奇金淋巴瘤。它的发生率很低，约为1/300万到1/50万。第1例BIA-ALCL是在1997年被报道的，在乳房假体隆乳出现的35年后。自2011年美国食品和药品管理局（FDA）提示这一假体相关疾病以来，相关报道愈来愈多。2016年，WHO将BIA-ALCL作为一个独立的临床分类，从其它类型的ALCL区别开来。NCCN和整形外科基金会（Plastic Surgery Foundation）均发布疾病相关信息来帮助医生们更好地了解这一疾病，以便能及时地对患者进行诊断和治疗。2017年3月，FDA又再次就此疾病发布白皮书，就2011年后收集的数据进行了总结。
由于这一疾病的发病率极低，对于其研究仍非常有限。尤其在国内，至今仍无1例报道。现就对这一罕见病的基本情况做一个综述，希望能进一步引起重视，对相关疾病的临床诊断和治疗带来帮助。
1 流行病学
至2017年2月，FDA收到的BIA-ALCL报道共359例，其中有9例死亡。由于放置乳房假体总人数无法准确测算，因此各个报道的发病率从1/3 000 000至1/500 000不等，所统计的发病率在近年有所提高，可能和这一疾病被更多临床医生认识有关。而在未置入假体的人群中，也有发生乳房ALCL的可能，不过发生率极低，在每1 000 000个乳房恶性肿瘤患者中有6例。在所有成人非霍奇金淋巴瘤中，BIA-ALCL约占2%～3%，在所有乳房肿瘤中约占0.5%。且发生在乳房的淋巴瘤90%是B细胞原发性乳房淋巴瘤。其他滤泡性淋巴瘤淋巴、胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和Sezary综合征也被认为和乳房假体的置入有关。
从置入假体到发病的间隔时间自4个月至44年均有报道，平均8～11年。发病的平均年龄在52岁（29～87岁）。对于不同原因放入假体的，无论隆乳术后（43.34%）还是乳房再造术后（56.00%）的患者，患病率并无显著差异。就现有收集到的提供假体信息的数据显示，88%（203/231）患者取出的是毛面假体，12%是光面假体（28/231），毛面假体所占比例较之前统计的有所降低。而盐水假体和硅胶假体的数量则并无明显区别，盐水假体占40%（126/312），硅胶假体占60%（186/312）。还有少量报道假体表面材料的，硅胶和聚氨酯的假体也并无显著差异。
2 发病机制
BIA-ALCL的病因迄今为止尚不明确，不过有研究表明这一疾病的发生可能和亚临床的感染，假体表面生物膜的形成有关。假体包膜或者引流淋巴结内的慢性炎症引起局部淋巴细胞浸润，在一些细胞因子产物的协同作用下，刺激恶性克隆的发生。ALCL和皮肤T细胞淋巴瘤之间相似的免疫表型和细胞因子谱，提示两者可能有密切的关系，可能有遗传易感性。Terrier等?J为BIA-ALCL可能和硬皮病一样，在一些遗传易感的人群，由于局部假体或其他因素的协同作用，慢性激活了局部或全身的免疫系统，从而导致了肿瘤的发生。Kadin等通过研究1例乳房再造术后出现迟发性血清肿的患者，提出一种新的可能就是BIA-ALCL可能是CD30+T细胞淋巴组织增生异常的终末阶段。有学者通过猪的体内实验以及对取出的人的乳房假体包膜的检测，观察到乳房假体周围的慢性细菌生物膜感染使得T细胞反应增加，推测慢性细菌生物膜可能和这种淋巴瘤的发生有关。根据现有BIA-ALCL患者放置的假体情况，有88%～100%的患者，至少放过一个毛面假体。有研究提示，假体包膜内富含Th17 T细胞，是细胞免疫系统的一部分，与炎症相关，尤其毛面假体的含量高于光面假体。硅或硅颗粒，或者和其他自体蛋白结合后，可能激发特定抗原，引起Th1/Th17免疫反应，能和BIA-ALCL的发生有关。
虽然统计数据显示盐水假体和硅胶假体在疾病的发生中并无显著差异，不过实验显示硅胶降解的颗粒有一定组织毒性，会引起局部组织的纤维化和炎症。并有部分病例在切除的标本中发现硅胶粒子，因此，硅胶对BIA-ALCL的发生有无影响，有待进一步研究。 3 临床表现
乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤，最常见表现是迟发性的假体周围血清肿（48%～70%），假体周围的血清肿或积液会引起乳房的肿胀，仅少部分患者有疼痛的表现，多数不伴有严重的不适，因此患者往往不能及时引起重视。一般出现症状到接收治疗的间隔时间都很长，但这并没有导致疾病的扩散，也不影响预后。其他较常见的临床表现还包括局部可扪及的肿块（17%～31%），伴或不伴淋巴结肿大，以及并不常见的疼痛（21%）、红斑（14%）、包膜挛缩（7%）、皮肤病损（7%）、发热（7%）和全身症状等。这一疾病的临床表现主要分两大类，一类是以血清肿或假体周围渗液为表现的，另一类是以肿块为表现的，两者可以合并出现，不伴有肿块者的预后要明显好于有肿块者。
4 诊断
对于怀疑BIA-ALCL的患者，首选进行超声检查，可以检查假体周围是否有积液或肿块，以及局部淋巴结的情况。如果结果不明确可以再行MRI检查。对于积液可以细针穿刺抽出渗出液，对于肿块或淋巴结可以进行穿刺活检，取出的标本进行组织学、微生物学、细胞学等检测。抽出液体的微生物学检查结果一般为阴性。免疫组化检测，ALK-1阴性和CD30阳性，STAT3表达有助于BIA-ALCL的诊断。Adrada等对44例BIA-ALCL及其辅助检查的情况进行研究，结果显示，超声、CT、MRI和PET，对于检测积液为主要表现的患者的敏感性分别为84%、55%、82%和38%，检测肿块的敏感性分别为46%、50%、50%和64%。钼靶检查对积液或肿块这两种表现并无差异，敏感性为73%，特异性为50%。并提出这一敏感性可能和检测者对BIA-ALCL这一罕见病的认识不够有关。对于BIA-ALCL患者，建议做一个骨髓活检，来和其他种类的淋巴瘤鉴别。对于有扪及肿块的患者，则建议术前进行PET检查，以明确全身情况。Laurent等发现，肿块型和渗液型两种不同表现肿瘤的细胞病理切片有不同的表现，可以对后续的治疗和预后有一定的提示意义。
5 治疗
对于BIA-ALCL治疗，目前公认的就是进行假体的取出和包膜及病变的切除，考虑到在BIA-ALCL患者中有4.6%的双侧病变发生率，建议手术时同时取出对侧假体和包膜，并且不建议再次置入新的假体。需要切除的病变组织包括假体、包膜、局部肿块和渗液，以及累及的淋巴结。无论对于哪种类型的患者，哪怕仅在积液中找到肿瘤细胞，都需要切除所有病变组织，并确保切缘阴性。由于病例数较少，局部的淋巴结清扫是否有利于预后，并没有一个明确的结论。对于没有肿块的BIA-ALCL患者，单纯的外科手术治疗就可获得很好的治疗效果，术后复发率低，生存时间长。而对于伴有肿块的患者，无论是术前扪及还是在术中发现的，外科手术后均有较高的复发率，因此，建议给予更为激进的治疗。对BIA-ALCL单独进行化疗，复发率达到54.5%，因此，不同于其他淋巴瘤的治疗，不建议对BIA-ALCL患者仅进行化疗。对于肿块型的患者，在假体取出、病变切除后进行化疗。最常用的化疗方案是CHOP（环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松龙），可以加用依托泊苷（CHOEP）来获得更好的效果，不过该方案毒性较大，可能对于大多数年老的患者并不适用。NCCN推荐的CHOP治疗是14d或21d一个疗程。胸壁的放疗并不作为常规的治疗手段，一般在切缘阳性或无法切除的患者中应用。骨髓移植干细胞治疗可用于侵袭性转移性疾病。
除了这些传统的治疗手段，针对BIAALCL的一些特征性的靶点药物也在开发中。如对于STAT3阳性的患者，一些组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如：帕比司他（Panobinostat）、罗米地辛（Romidepsin）、伏立诺他（vorinostat），用来治疗ALCL的临床实验正在进行中。对于CD30+的患者，一些免疫靶向治??（本妥昔单抗）也在研究实验中。JAK/STAT3信号通路的酪氨酸激酶抑制剂（苏尼替尼 sunitinib）在该类肿瘤中的应用有待进一步研究。有学者对BIA-ALCL新鲜组织标本进行细胞培养，建立了T细胞乳腺淋巴瘤（TLBR）细胞培养系（TLBR-1至TLBR-3），有助于新治疗方法的测试。
6 随访和预后
NCCN推荐对于切除后没有肿瘤残留的患者，在两年内3～6个月随访1次，每6个月做1次CT或PET-CT。两年后，根据临床指征决定随访间隔，而对于BIA-ALCL术后的乳房再造时机并没有一个明确的共识。在完全去除假体和病变的患者，有6%～11%会复发，中位生存期为12～13年。术后是否化疗并不改变总生存期和无进展生存期。对于以积液为主要表现和以肿块为主要表现的患者，其预后有显著差异，前者的预后要明显好于后者。
7 预防
虽然BIA-ALCL是个比较罕见的疾病，不过仍需要在假体放置术前告知患者这一风险。FDA还规定在假体包装上增加置入假体有患BIA-ALCL风险的文字性提示。对于无症状的患者，并不建议筛查和预防性的假体取出。由于这一疾病的病因和易感因素并不明确，所以尚没有公认的预防措施。对于发病患者绝大部分使用过毛面假体这一情况，仍需要结合患者的易感性等具体分析。对于有研究提示细菌生物膜与疾病发生的关系，在放置假体时的无菌操作和皮肤的准备，以及抗生素的预防、冲洗等需引起重视。需要指出的是，虽然我们要对这一肿瘤引起足够的重视，不过其发病率还是非常低的，不应过度恐慌。
8 其他置入物周围淋巴瘤
除了乳房假体相关的淋巴瘤，其他含有硅成分的置入物也有相关淋巴瘤的报道，比如心脏起搏器或除颤器，有报道3例在置入囊袋上发现的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；置入的心脏瓣膜也有相关B细胞淋巴瘤的散在报道；睾丸阴茎假体也有相关大B细胞淋巴瘤的报道；关节置换术、骨科假体置入术后，也有相关大B细胞淋巴瘤和ALCL的个案报道。此外，在种植牙周围也有CD30+淋巴瘤的发生。这些置入物周围淋巴瘤的发生，可能和被置入者的易感体质有关。假体材料的置入，则对机体的免疫系统产生影响，或协同引起了机体慢性免疫系统激活。具体的机制还有待进一步的研究。 乳房假体相关的间变性大细胞淋巴瘤发病率很低，但由于每年进行假体隆乳或再造的患者越来越多，该疾病也越来越受到重视。希望临床医生、病理学家以及假体厂商等，能够正确认识该疾病，及时搜集患者信息，以便能更好地对其发病机制等进行研究。
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[收稿日期]2017-07-10 [修回日期]2017-08-19
?辑/李阳利
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