2018缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化相关因素的研究进展
[摘要]在我国人口老龄化日益加速的情况下，脑卒中对我国人口的危害也日益突出，其具有高发病率、高复发率、高致残率、高致死率、经济负担重的特点，已成为我国人口第一位死亡原因。随着缺血性脑卒中静脉溶栓研究的大量进行，出血性转化的危险因素及预测指标等引起了很大关注。本文对急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后出血性转化的危险因素及相关预测指标进行综述，通过分析不同的临床危险因素及预测指标的应用价值，以期为临床医师对急性缺血性脑卒中患者是否行静脉溶栓进行快速决策以及为溶栓后脑出血风险的预测提供依据。http://
[关键词]缺血性脑卒中；静脉溶栓；出血转化；危险因素；预测指标
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）12（a）-0016-03
With the increasing population aging in our country，stroke harm to our national have become increasingly prominent，which has the characteristics of high incidence rate，high recurrence rate，high disability rate，high mortality rate and economic burden，has become the first cause of death in our country.With the development of intravenous thrombolysis in ischemic stroke，the risk factors and predictors of hemorrhagic transformation have attracted much attention.This paper reviewed the clinical risk factors and forecasting index of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis.The different clinical risk factors and application value of forecasting index were analyzed，in order to clinicians on whether patients with acute ischemic stroke for intravenous thrombolysis for rapid decision-making and provide for the prediction of the risk of intracerebral hemorrhage after thrombolysis.
Cerebral arterial thrombosis；Intravenous thrombolysis；Hemorrhagic tran-sformation；Risk factor；Prediction index
缺血性卒中使用重?M组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗是最有效的措施之一，然而静脉溶栓治疗是一把双刃剑，其带来的风险-出血转化（hemorrhagic transformation，HT），是溶栓治疗后最严重的并发症，可造成患者病情恶化甚至死亡，影响静脉溶栓治疗的推广。如何减低或规避出血转化的风险，提高溶栓治疗的疗效及安全性，成为临床医生面临的重要问题。现就急性缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）静脉溶栓后出血性转化的临床危险因素、影像学改变及血清标志物的研究进展予以综述。
1缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化的相关危险因素
1.1临床相关因素
1.1.1基线NIHSS评分 NIHSS评分可反映病情严重程度，分值越高，说明AIS病变范围越大和（或） 织缺血程度越高。招远祺等研究发现，基线NIHSS评分是HT的独立影响因素。以NIHSS评分分值划分rt-PA静脉溶栓治疗禁忌证的研究国内外尚无统一定论，ECASS-Ⅲ将NIHSS评分>25 分作为溶栓的禁忌证，刘芳等研究结果提示，NIHSS评分作为预测溶栓后发生HT的最佳阈值为11分，黄银辉等则认为基线NIHSS 评分≥18 分的患者应慎重选择溶栓。
1.1.2起病溶栓时间 AIS静脉溶栓的目的是为了挽救缺血半暗带。美国食品药品管理局（Food and Drug Admistraton，FDA）批准应用rt-PA静脉溶栓仅限于发病3 h内。ECASS-Ⅲ研究证实AIS发病3.0～4.5 h溶栓可以获益。陈娟等研究显示，发病超过6 h的AIS在rt-PA 静脉溶栓治疗后24 h时血浆纤维蛋白原水平较基线时显著下降。
1.1.3年龄 第三次国际卒中试验（Third International Stroke Trial，IST-3）研究表明，与80岁的患者不增加自发性脑内出血（SICH）发生风险，但患者预后欠佳。最新指南中尽管将>80岁年龄定为静脉溶栓的相对禁忌证，表明高龄患者不排除在溶栓标准外，因此在临床中评估老年人的脑白质淀粉样血管病变及动脉血管的玻璃样变性等多种出血风险后，应积极且谨慎选择高龄患者进行溶栓治疗。
1.1.4高血糖 一个随机对照多中心临床试验PROACT-Ⅱ研究显示，入院时随机血糖≥11.1 mmol/L是SICH的危险因素。高血糖与阿替普酶溶栓后出现HT相关，血糖每增高1 mmol/L，HT发生率增加7%，且更易发生症状性脑出血。目前AIS时血糖控制目标指南推荐仍存在不足；AIS患者入院时随机血糖超过10 mmol/L时可给予胰岛素治疗，指南中却未提及静脉溶栓时血糖的管理。故仍需大量前瞻性临床试验进一步探讨可减轻溶栓后脑出血转化风险的血糖控制范围。 1.1.5高血压 邹明等研究指出，溶栓治疗24 h后收缩压升高为AIS患者静脉溶栓治疗后出血性转化发生的主要因素。苏敏等发现，由于舒张压增高对患者血管的破坏性要比收缩压更严重，所以基线舒张压≥100 mmHg是HT的独立危险因素。也有研究得出AIS 24 h内的血压变异与溶栓7 d内的出血转化独立相关。综上所述，无论是收缩压或者舒张压还是变异性都是HT的独立危险因素，因此积极调整早期血压减轻脑出血转化风险，对临床AIS患者溶栓的意义重大。
1.1.6心房纤颤 国际上许多大型研究均未将合并心房纤颤作为溶栓治疗的排除标准，国内许多研究表明虽然心房纤颤患者溶栓后颅内出血风险高于非心房纤颤组，但远期预后并没有明显增加病死率及致残率。
2缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化的预测指标
2.1影像学改变
2.1.1 CT早期缺血改变 最新指南将早期CT低密度影>1/3大脑半球列为绝对禁忌证，可能是溶栓治疗的出血转化风险远大于治疗效果及预后。因此CT早期缺血改变为早期静脉溶栓决策提供依据。
2.1.2 MR灌注成像 联合使用PWI和DWI，其中PWI>DWI 提示存在缺血暗带，这类患者的溶栓治疗可取得良效，但在基于CT溶栓的患者中，行多模式MRI 检查可能存在PWI=DWI、PWI8 s为预测AIS溶栓后脑实质出血（PH）型出血转化的最佳阈值，且Tmax>8 s、体积>45 ml可独立预测溶栓后PH型出血转化的发生。
2.2出血性转化相关生物学标志物
2.2.1基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9） MMP-9可引起血-脑屏障的开放和破坏，参与到许多神经疾病的炎症反应，损害血管内皮细胞基底膜的完整性，增加rt-PA静脉溶栓治疗所致的脑出血的发生率，其可作为脑梗死后出血性转化的标志物。有研究根据MMP-9的致病机制，使用MMP-9溶栓剂抑制MMP-9活性，减少基底膜受损及血脑屏障的损害，增加急性卒中血栓溶解的安全性。
2.2.2血浆纤维蛋白原 有研究显示溶栓后早期纤维蛋白原水平下降是PH出现的危险因素，监测其早期变化有利于临床上及时预测PH发生的可能性。
2.2.3血浆中PAI-1和TAFI水平 Ribo等研究提出，PAI-1和TAFI基础水平为症状性颅内出血独立预测因素，发现PAI180%时，会使SICH显著增加。
3小结
早期溶栓治疗是公认的急性脑梗死的有效治疗措施，但溶栓后有出血的风险在一定程度上限制了溶栓的应用。随着静脉溶栓的发展，国内外研究在静脉溶栓的适应证及禁忌证方面均有重大突破，越来越多的AIS患者能够从中获益。通过对急性脑梗死溶栓后出血性转化的相关因素深入研究，除了要考虑NIHSS、年龄、血压、血糖等临床危险因素外，尚需?Y合影像学及临床检验生物学标志物等，综合评估出血性转化的风险，降低溶栓出血转化的发生率，更好地改善患者预后，减少社会和家庭负担。此外，导致我国缺血性卒中静脉溶栓率低的主要原因是国内很多医院还未建立相对完整的静脉溶栓体系，所以国内的医院仍需进一步努力。
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（收稿日期：2017-08-24 本文编辑：崔建中）
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