2018山庄降脂片质量控制及薄膜衣工艺研究
[摘要]目的 建立山庄降脂片中橙黄决明素和大黄酚的含量测定方法，优化山庄降脂片薄膜衣片的制备工艺。方法 采用高效液相色谱法（HPLC）测定山庄降脂片中橙黄决明素和大黄酚的含量，色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液（梯度洗脱），流速为1.0 ml/min，检测波长为284 nm，进样量为10 μl。在保持原提取工艺不变的情况下，考察山庄降脂片薄膜包衣工艺。 结果 橙黄决明素和大黄酚分别在4.11～102.80 μg/ml和6.82～170.40 μg/ml范围内线性关系良好（r=0.9998，r=0.9997），精密度、稳定性均良好，加样回收率试验RSD分别为1.47%与0.81%，优选出的薄膜衣片浸膏干燥方法是喷雾干燥。结论 所建立的方法准确、灵敏、简便，可用于山庄降脂片中橙黄决明素和大黄酚的含量测定，薄膜包衣工艺可以用于大生产中。http://
[关键词]山庄降脂片；高效液相色谱法；橙黄决明素；大黄酚；薄膜包衣工艺
[中图分类号] R927.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）12（a）-0004-05
Objective To establish a method for the content determinations of Aurantio-obtusin and Chrysophanol in Shanzhuang Jiangzhi Tablets and test its film-coating technology.Methods The high performance liquid chromatography method （HPLC） was used to determine the content of Aurantio-obtusin and Chrysophanol in Shanzhuang Jiangzhi Tablets.The octadecylsilane chemically bonded silica was used as the filling agent in chromatographic column.The mobile phase was acetonitrile 0.1% phosphoric acid solution （gradient elution） at a flow velocity of 1.0 ml/min.The detection wavelength was 284 nm and sample size was 10 μl.At premise of not changing the original extraction process，the film-coating technology of Shanzhuang Jiangzhi Tablets was tested.Results The great linear relationships were obtained when Aurantio-obtusin and Chrysophanol being ranged from 4.11-102.80 μg/ml and 6.82-170.40 μg/ml respectively （r=0.9998，r=0.9997）.The precision and stability test were both good.The RSD value of average recovery rates were 1.47% and 0.81% respectively.Spray-drying was optimized for the concrete drying of film-coating tablets.Conclusion The method is accurate，sensitive and simple，and can be used for the content determinations of Aurantio-obtusin and Chrysophanol in Shanzhuang Jiangzhi Tablets.The film-coating process can be used in large-scale production.
Shanzhuang Jiangzhi Tablets；High performance liquid chromatography；Aurantio-obtusin；Chrysophanol；Film-coating process
山?f降脂片由决明子、山楂、荷叶三味药材组成，具有清热活血、降浊通便等作用，多年临床观察本品疗效显著，无明显毒副作用及不良反应，具有较好的应用前景。现收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十九册（WS3-B-3544-98），目前该药物的部颁标准比较简单，只有决明子薄层鉴别一项，达不到对药品安全、有效、可控的质量要求。另外，山庄降脂片为糖衣片，有生产周期长、粉尘大、生产效率低、服用总量大等缺点，根据市场需求，并参考其他相关文献，本研究在保持原提取工艺不变的前提下，试验山庄降脂片薄膜包衣工艺，并应用高效液相色谱法测定其有效成分橙黄决明素和大黄酚的含量，以保证药品质量和满足临床需要，现报道如下。
1仪器与材料
1.1仪器
Agilent 1260高效液相色谱仪，紫外检测器；色谱柱（以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂）；AE 240十万分之一电子分析天平（瑞士梅特勒）；ZDHW调温电热套（北京中兴伟业仪器有限公司）；202-3-BS电热恒温干燥箱（上海跃进医疗器械有限公司）；R2002旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司）；RE-5286A旋转蒸发仪（上海雅荣生化仪器有限公司）；F071026提取机组（中国武汉制药机械有限责任公司）；SODA-16喷雾干燥机（上海大川原干燥设备有限公司）；DLB-3多功能制粒包衣机（重庆广厦）；ZPS016旋转式压片机（中外合资上海天祥健台制药机械公司）。 1.2材料
橙黄决明素对照品（批号111900-201001）、大黄酚对照品（批号110796-200716）均购于中国药品生物制品检定所；决明子（Y312-100601）、山楂（Y352-090401）、荷叶（Y442-090901），由颈复康药业集团有限公司提供，且经颈复康药业集团有限公司工程师商春丽鉴定为正品。乙腈（美国Fisher）、磷酸（天津市光复精细化工研究所）为色谱纯；甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、稀盐酸、三氯甲烷（天津佳兴化工玻璃仪器工贸有限公司）分析纯；水（纯化水）。糖衣片（批号100301、 100302、100303）；薄膜衣片（批号100401、100402、100403）；阴性样品及阴性样品制备所用原料均由颈复康药业集团有限公司提供（由颈复康药业集团有限公司工程师中药鉴别师商春丽鉴定为正品）。
2方法与结果
2.1橙黄决明素和大黄酚的含量测定方法
2.1.1色谱条件 色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以0.1%磷酸溶液为流动相B，进行提速洗脱（表1），检测波长为284 nm。理论板数按橙黄决明素峰计算≥3000。
2.1.2对照品溶液的制备 取大黄酚对照品、橙黄决明素对照品适量，精密称定，加无水乙醇-乙酸乙酯（2：1）混合溶液制成每1 ml含大黄酚30 μg、橙黄决明素20 μg的混合溶液，即得对照品溶液。
2.1.3供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品，去除薄膜衣，精密称定，研细，取约1 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50 ml，称定重量，加热回流1 h，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25 ml，蒸干，加稀盐酸30 ml，三氯甲烷30 ml，置水浴中加热水解30 min，立即冷却，分出下层三氯甲烷液，再用三氯甲烷振摇提取3次，每次30 ml，合并三氯甲烷液，回收溶剂至干，残渣用无水乙醇-乙酸乙酯（2：1）混合溶液使溶解，转移至25 ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液。
2.1.4阴性对照溶液的制备 按处方中的药味比例，配制不含决明子的阴性样品，按“2.1.3”项下方法制备阴性对照溶液。
2.1.5专属性试验 按“2.1.1”项下色谱条件，精密吸取对照品溶液、供试品溶液及阴性对照溶液各10 μl进样分析，结果，在该色谱条件下，阴性样品无干扰（图1）。
2.1.6线性关系的考察 精密吸取对照品溶液0.4、0.8、2.0、5.0、12.5 ml，配制成系列浓度的标准品溶液，分别精密量取10 μl注入色谱仪，记录峰面积（表2），以5个峰面积对相应浓度作图（图2～3），得到橙黄决明素回归方程：A=62 019C+59 522（r=0.9998），在4.11～102.80 μg/ml范围内，线性关系显著；大黄酚回归方程：A=21 668C+44 677（r=0.9997），在6.82～170.40 μg/ml范围内，线性关系显著，测定结果可信。
2.1.7精密度试验 取供试品溶液10 μl连续注针6次，记录峰面积，计算RSD值（表3），结果大黄酚、橙黄决明素的RSD值分别为0.8%和1.8%，表明仪器精密度良好。
2.1.8稳定性试验 取供试品溶液，分别在制备后0、1、2、4、8、12、24 h进样10 μl，记录色谱峰面积（表4），橙黄决明素和大黄酚色谱峰面积的RSD值分别为0.9%和1.9%，供试品溶液在24 h内稳定。
2.1.9加样回收率试验 精密称取100401批薄膜衣片的粉末9份，分为3组，分别用液相进样针精密加入橙黄决明素及大黄酚的低、中、高3个浓度的对照品溶液，按“2.1.3”项供试品溶液制备方法操作，得3个浓度的9个供试品溶液，分别精密量取供试品溶液、对照品溶液各10 μl，注入色谱仪，记录峰面积，计算回收率（表5、6）。结果橙黄决明素平均回收率为98.84%，RSD值为1.47%，大黄酚平均回收率为100.62%，RSD值为0.81%。
2.2山庄降脂片薄膜衣片制备工艺的优化
按原制剂工艺包薄膜衣后的片剂，其该薄膜衣片的崩解时限不符合制剂要求，试验发现浸膏干燥方法是影响本品崩解的主要因素。浸膏干燥方法的选择：考察浸膏在常压烘箱干燥、减压烘箱干燥、带式连续减压干燥、喷雾干燥四个干燥方法的差异，分别对干燥温度、浸膏受热时间、干燥总工时、决明子有效成分含量和片剂的崩解时间等指标进行考察，每批取6 kg浸膏，共进行3个批次的平行试验，取平均值（表7）。在保证产品质量前提下综合各参数，选喷雾干燥作为本品薄膜衣片的浸膏干燥方法。
2.3优化后工艺
2.3.1浸膏干燥及压片工艺 将提取后的药液浓缩到相对密度为1.08～1.12（65℃）的浸膏，按理论干膏量的1%加入二氧化硅（150目），充分搅拌混合30 min，过80目滤网，进行喷雾干燥。喷雾干燥控制进塔温度156℃，出塔温度83℃，控制物料泵转速35 Hz左右，塔内压力为20～30 cm水柱的条件下进行喷雾干燥，得干膏粉。湿法制粒，颗粒80℃干燥2～3 h，水分控制在6%～9%以内。压片：片剂硬度在5.0～8.0 kg，脆碎度 3讨论
浸膏干燥方法对浸膏片的有效成分和崩解有较大影响，在含大黄蒽醌类物质的产品中表现尤甚。大黄蒽醌类物质有升华现象，常压90℃干燥大黄蒽醌类物质升华现象不明显，有效成分含量高，但片剂崩解时间长。带式连续减压干燥时间比较短，片剂崩解时间也短，但由于其100℃以上直接加热方式与烘箱有较大区别，大黄蒽醌类物质升华严重，有效成分比常压干燥损失超过50%。试验结果提示，浸膏干燥方法与片剂的崩解时间有直接关系，干燥温度和减压与否对决明子有效成分大黄酚和橙黄决明素含量影响显著。
本研究试验了一步制粒工艺，有效成分损失约40%，在本品生产中不能使用。分析认为一步制粒工艺虽然先进，但制粒过程中有大量新鲜热空气，以20 m3/min左右体积通过干膏粉时，加速大黄蒽醌类物质升华效应，造成有效成分损失。所以，提示改进工艺时需验证设备的适用性，这也是本研究获得的宝贵经验。
随着制药技术的发展，薄膜包衣技术大量应用于中药片剂的生产中，与糖衣片比较，薄膜衣片具有生产周期短，产生粉尘少，生产效率高，辅料用量少，产品质量稳定，外观美观且不含糖，不含滑石粉等优点。本实验优化薄膜衣制备工艺后，按照新药研究要求，相应提高了质量标准，优化了生产工艺参数。
综上所述，本研究所建立的山庄降脂片中橙黄决明素和大黄酚的含量测定方法准确、灵敏、简便，可推广应用，优化后的薄膜包衣工艺稳定，质量可控，可以用于大生产中。
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（收稿日期：2017-09-01 本文编辑：孟庆卿）
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